《实体器官移植等待者和接受者的疫苗接种：美国移植学会传染性疾病实践团体指南》解读

刘龙山，李建一，王长希（中山大学附属第一医院器官移植科，广东 广州 510080）

移植等待者和接受者罹患疫苗可预防性的感染性疾病风险增加。应尽一切努力确保移植等待者及其家庭成员在移植前已完成建议接种的全部疫苗。由于器官衰竭时对许多疫苗的反应减弱，移植等待者应该在病程早期接种疫苗。

最新的美国移植学会传染性疾病实践团体（American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice，AST IDCOP）指南回顾了实体器官移植等待者和接受者的疫苗接种情况，讨论了疫苗接种的一般原则以及该人群特定疫苗的使用［1］。灭活疫苗和活疫苗均可在移植前接种。移植后疫苗接种的时间应根据疫苗的种类予以适当考虑。灭活疫苗可在移植后3个月开始接种，但流感疫苗最早可在移植后1个月接种。灭活疫苗在移植后是可以安全接种的。越来越多的数据表明，减毒活疫苗也可以选择性地用于移植后患者。移植患者的密切接触者可以接种大多数常规活疫苗。指南对包括肺炎球菌、流感、乙型肝炎、人乳头瘤病毒和脑膜炎球菌疫苗在内的特定疫苗也进行了讨论，对减毒活疫苗如麻疹、腮腺炎、风疹和水痘等也进行了讨论。重点介绍了季节性流感疫苗和带状疱疹的新疫苗和移植后减毒活疫苗的最新数据。

1 医护人员和密切接触者的疫苗接种

移植受者的医护人员和密切接触者，应进行充分免疫接种，尤其是每年应接种流感疫苗。灭活疫苗应作为家庭成员的首选，流感疫苗尤其重要。医护人员和密切接触者最好接种灭活的流感疫苗。如果减毒流感疫苗是唯一选择，可在接种疫苗后2周内施行感染预防措施。家庭成员和密切接触者接种活疫苗，对移植受者几乎没有风险，但天花和口服脊髓灰质炎疫苗除外。最好为家庭和近距离接触者接种麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗，以降低接触野生型病毒的风险。宠物也应充分免疫。用活疫苗（如犬细支气管博德特氏菌鼻内疫苗）免疫宠物后，传播的风险很小或没有。

2 特定疫苗的接种

2.1 流感疫苗的接种：最近一项针对成年和有限的儿童移植流感病毒感染患者的前瞻性队列研究表明，流感疫苗可以有效减少诸如肺炎和重症监护等并发症［2］。目前有几种流感疫苗的剂型可供选择，包括标准剂量（每株15 μg）、高剂量（每株60 μg）、MF59佐剂和减毒活疫苗［3］。现有的免疫原性和安全性数据大多与标准剂量三价疫苗有关，该疫苗的抗体应答差异很大，在15%～90%之间，但通常都低于健康对照。在实体器官移植（solid organ transplant，SOT）受者中进行的接种加强疫苗试验和佐剂疫苗试验显示出有利结果［4-6］。一项在成年SOT患者的随机试验中，相对于标准剂量疫苗，高剂量流感疫苗对所有人群的血清转化率和抗体效价均显著提高［7］，并且在儿童SOT患者中也报告了类似结果［6］。尽管理论上使用流感减毒活疫苗风险小，还是不建议移植后接种流感活疫苗。如果不慎将减毒活疫苗接种于移植受者，则可以考虑进行抗病毒治疗并随后再次接种灭活流感疫苗。可为等待移植的患者接种流感活疫苗；然而，在移植前至少要两周才能清除任何与疫苗相关的病毒复制。由于每年建议接种流感疫苗，因此需特别注意疫苗接种的时间。就目前的研究结果来看，移植后最早1个月进行疫苗接种是安全且有效的［8］。

2.2 乙肝疫苗的接种：达到足够滴度的乙肝疫苗接种可以预防移植后乙肝新发感染［9-10］。如果移植等待者抗HBs滴度＜10 U/ml，则应尽早予以接种［11-12］。对于终末期肾病患者，建议增加疫苗剂量（40 μg）［13］。尽管反应率可能较差，移植后患者也可从高剂量中受益［14］。应在最后一剂疫苗后约4周检查乙型肝炎表面抗体滴度，以记录保护性滴度。如果患者持续暴露于乙型肝炎或正在前往高风险地区，应定期连续评估乙型肝炎表面抗体的滴度。对无应答或免疫力下降的患者（抗HBs＜10 U/ml），可以通过使用高剂量（40 μg）疫苗或使用单剂量疫苗并检查抗HBs进行再接种。

2.3 肺炎球菌疫苗的接种：目前有两种主要的肺炎球菌疫苗制剂：23价多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine 23，PPSV 23）和13价蛋白结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine 13，PCV 13）。结合蛋白疫苗可诱导T细胞依赖性反应，并可能产生更高的抗体亲和力，并导致记忆B细胞形成，而PPSV 23则引发T细胞非依赖性反应。因此，推荐在常规的儿童免疫接种计划中使用结合疫苗，包括儿童移植受者。对免疫缺陷成人进行肺炎球菌疫苗接种，建议单剂PCV 13，8周后再接种PPSV 23。第一次接种后5年应重复第二次PPSV 23。对于5岁以上的儿童，应接种PPSV 23。小于2岁的儿童应根据国家指南接受13价结合疫苗。2～6岁的儿童应按表1所述接种肺炎球菌疫苗。需要注意的是，PCV 13和MenACWY-D （Menactra）如果同时使用，应至少分开4周，因为可能降低肺炎球菌滴度。

表1 移植受者肺炎球菌疫苗接种建议

一旦完成PCV 13接种，应在最后一次PCV 13后8周开始PPSV 23给药。应在5年后再注射一次PPSV 23。

2.4 脑膜炎球菌疫苗的接种：建议对所有11～18岁患者，以及满足以下条件的成人或年仅2个月的婴儿使用四价脑膜炎球菌结合疫苗进行疫苗接种：军人、前往高风险地区的旅客、生长素不足、终末期补体成分不足（包括获得性补体不足，例如开始使用依库珠单抗之前）、患有功能性或解剖性无脾症以及在校大学新生。应在开始依库珠单抗之前至少2周完成疫苗接种，为免疫应答提供足够时间。建议检查本地和国家建议以获取有关可用配方和剂量建议的最新信息。

2.5 人乳头瘤病毒疫苗的接种：与健康对照相比，移植受者与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染相关的恶性肿瘤风险更高［15-18］。对于符合适应证的患者，应在移植前给予3剂疫苗接种计划。但是，如果在移植前尚未完成所有剂量，则可以在移植后3～6个月开始恢复其他剂量接种。

2.6 麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的接种：由于麻疹、腮腺炎、风疹（measles-mumps-rubella，MMR）疫苗含有减毒活疫苗，虽然文献中积累的安全数据表明它可能在特定人群中使用，但它通常是移植后禁忌证［19-20］。为避免移植后接种，移植前应检查MMR血清学并对移植等待者进行免疫。血液制品可能会干扰对MMR联合疫苗的反应，包括注射免疫球蛋白产品、血浆产品和包装红细胞等。血液制品和MMR联合疫苗接种之间应间隔足够时间。如果需要两种活疫苗，应同时接种或间隔4周接种。年幼婴儿中的母源抗体会干扰活疫苗的反应。因此，MMR最有效是在1岁后接种，此时母体抗体已经减弱。但对于可能需要移植的儿童等待者，MMR可在出生后6个月使用。如果在婴儿满1岁时仍未进行移植，并且预计4周内不会进行移植，则应重复MMR接种。第1次MMR疫苗接种后4周就可进行第2次疫苗接种。如果可能，所有4～18岁儿童应在移植前至少4周内完成两次MMR接种。两次剂量之间至少要间隔4周。血清学阴性的成人应接受一次MMR接种后进行血清学检测。如果没有发生血清转换，可在时间允许的情况下重复使用一次。

2.7 水痘疫苗的接种：移植前应进行水痘（varicella-zoster virus，VZV）血清学检查，并对移植等待者进行免疫。与MMR疫苗类似，母体抗体会干扰对水痘疫苗的反应，当母体抗体减弱时，疫苗在1岁后接种最有效。对于需要移植的小儿患者可在9个月大时接种水痘疫苗。两次剂量之间至少间隔4周，但最好间隔3个月。血清阴性的成人患者应接种一剂水痘疫苗，并在接种后进行血清学检测。如果没有发生血清转换，则在时间允许的情况下重复接种一次。未发生血清转化的患者在移植后应采取暴露后预防措施。与MMR一样，与血液制品接种时间间隔也适用于水痘疫苗。

2.8 带状疱疹疫苗的接种：带状疱疹疫苗现在有两种剂型：① 带状疱疹减毒活疫苗（live zoster vaccine，LZV）；② 重组亚型带状疱疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）。目前推荐使用RZV优于LZV预防带状疱疹。一般来说，无论移植受者是否为VZV血清阳性，都应避免在移植后使用LZV。对于有带状疱疹发作的患者，可以在活动性发作消退后的1年内给予疫苗接种。

3 未来发展方向

器官移植等待者和受者疫苗接种仍然是预防感染相关的发病率和病死率的重要组成部分。小儿和成年移植受者还需进行更多研究，以评估疫苗反应的优化，包括评估移植时间、免疫抑制相互作用以及疫苗配方和剂量。研究疫苗在器官移植受者中的有效性以及可能的效果也是有益的。由于疫苗接种对于器官移植受者免疫原性可能降低，新疫苗研究对于保护这一高风险人群至关重要。

4 简要建议

4.1 一般原则：① 应检查所有移植等待者和受者的疫苗接种状况并制定疫苗接种计划。② 所有移植等待者应按照国家指南更新其常规疫苗接种。③ 如有可能，应在移植前至少2周给予灭活疫苗，以实现充分的免疫应答。④ 减毒活疫苗应在移植前至少4周接种，以确保与疫苗相关的病毒复制在移植前已消除。⑤ 灭活疫苗可在移植后3～6个月开始接种，但流感疫苗可在移植后1个月内接种。

4.2 特定疫苗接种：① 建议所有移植等待者和受者都接种流感疫苗。随机试验显示，在移植后受者中同一季节的大剂量或加强剂量与单一标准剂量相比具有更高的免疫原性，大剂量或加强剂量可能是比标准剂量更好的选择。② 移植受者如果无意中接种减毒流感活疫苗，可考虑抗病毒治疗并随后再次接种灭活流感疫苗。③ 医护人员和密切接触者最好接种灭活流感疫苗。如果减毒活疫苗是唯一选择，那么在采取良好的预防感染措施如在接种疫苗后2周经常洗手的情况下可以接种。④ 移植前应接种乙肝系列疫苗。可以使用加速计划，例如0、1、2个月或0、7、21 d接种。较高剂量（40 μg）的疫苗可用于终末期肾病患者。⑤ 乙肝高剂量疫苗（40 μg）推荐在移植后接种。⑥ 可以监测滴度以判断疫苗反应，并在必要时再次接种。⑦ PCV 13和PPSV 23肺炎球菌疫苗都可用于移植等待者和受者。对于初次接种疫苗的患者，可以先接种PCV 13，至少要在8周后接种PPSV 23。5年后可以使用PPSV 23增强剂。⑧ 应按照当地指南为儿童接种常规的四价脑膜炎球菌疫苗。在成人中，对于有危险因素的患者，可以在移植前或之后进行脑膜炎球菌疫苗（ACYW）接种。也可以考虑对高危青少年和成人进行脑膜炎球菌B疫苗接种。⑨ HPV疫苗可在移植前或移植后接种给符合特定年龄标准的高危患者。⑩ 年龄≥50岁的移植等待者应接受带状疱疹疫苗接种。为了避免延误移植，亚单位疫苗优于减毒活疫苗。≥50岁的患者移植后也可以接受亚单位疫苗。小于50岁移植等待者和受者可考虑接种带状疱疹疫苗。这种策略的长期益处尚不明确，对于以前接受过水痘疫苗的VZV IgG阴性患者或更年轻的患者，疫苗的有效性也未知。 1 1 MMR和水痘疫苗通常是移植后的禁忌证，但可以在经过适当培训和密切随访的特定患者中进行。 1 2 对于没有移植等待者或受者数据的灭活疫苗，应遵循国家免疫咨询委员会对一般人群提出的建议。 13 家庭成员和密切接触者最好接种麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗，以防止移植患者接触野生型病毒。

5 总 结

总之，《实体器官移植等待者和接受者的疫苗接种：美国移植学会传染性疾病实践团体指南》（2019版）对于移植患者疫苗接种的必要性、种类以及时机进行了详细的阐述。这些意见是基于数十年来各种临床研究数据的积累和现有措施的不断优化，我们希望将这些内容提供给我国相关同仁参考，进一步完善器官移植等待者和接受者的疫苗接种，减少移植相关感染并发症的发生。