慢性肾脏病5期患者血清碱性磷酸酶与不良心血管事件的相关性分析

刘世贞，钟莉娴，刘璠娜

（1.江门市人民医院肾内科，广东 江门 529000；2.暨南大学附属第一医院肾脏内科，广东 广州 510630）

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）目前是一种常见病，在全球发病率为11%～13%，并且与高血压、血管钙化、不良心血管事件等密切相关［1］。美国肾脏病数据系统（The united states renal data system，USRDS）2018年的数据显示66岁以上的CKD患者64.5%合并心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD），因CVD死亡的患者达到39%。而慢性肾脏病-矿物质和骨异常（Chronic kidney diseasemineral and bone disorder，CKD-MBD）也是不良心血管事件发生的重要原因，并且CKD-MBD临床指南也将血清碱性磷酸酶（Serum alkaline phosphatase，ALP）作为评估矿物质和骨异常的指标。众多研究表明，ALP水平不仅与CKD患者心血管钙化有关［2］，而且其对老年冠心病患者不良心血管事件的发生具有预测价值［3］。本文通过分析CKD 5期透析与非透析患者中ALP与不良心血管事件发生的相关性，进一步明确ALP水平在CKD 5期患者不良心血管事件中的临床意义，以便临床医生能充分利用该指标来辅助临床诊治工作。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取我院2017年6月至2018年6月收治的CKD 5期患者123例为研究对象，对患者随访2年。入选标准：⑴年龄＞18岁；⑵符合CKD 5期诊断标准的患者：符合改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南［4］中CKD的诊断标准且估算肾小球滤过率＜15 mL·（min·1.73m2）-1，估算肾小球滤过率采用Cockcroft-Gault公式：Ccr=［（140-年龄）×体重（kg）］/［0.818×Scr（μmol·L-1）］，女性则按计算结果×0.85；⑶患者病历资料和检验结果完整；⑷同意参与本研究的患者。排除标准：⑴随访期间失访；⑵心肺脑等严重并发症及重症感染；⑶肝功能异常；⑷恶性肿瘤；⑸预计存活＜12个月。本研究已经我院伦理委员会批准，所有患者均已知情。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集收集入选患者一般资料和临床资料，包括性别、年龄、身高、体重、基础肾病情况、是否透析等一般情况。用ABX MICROS 60检测法进行血常规分析，记录患者血红蛋白（HGB）等；采用TBA-120FR检测血清ALP、血钙（Ca）、血磷（P）、白蛋白（ALB）、血清铁（Fe）、C反应蛋白（CRP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆固醇THCOL、甘油三酯（TG）、尿酸（UA）等；采用伯乐D-10糖化血红蛋白仪及配套检测试剂盒，以HPLC法检测糖化血红蛋白（HbA1c）；采用化学发光仪检测血清全段甲状旁腺激素（iPTH）。记录观察期第一次发生不良心血管事件的时间。

1.2.2 分组⑴根据2年内是否发生不良心血管事件，将患者分为病例组（发生不良心血管事件）和对照组（未发生不良心血管事件），其中病例组中男22例，女13例，糖尿病肾病20例，非糖尿病肾病15例；对照组中男53例，女35例，糖尿病肾病32例，非糖尿病肾病56例。⑵以是否血液透析分为透析组与非透析组，其中透析组中男52例，女38例，糖尿病肾病42例，非糖尿病肾病48例；非透析组中男23例，女10例，糖尿病肾病10例，非糖尿病肾病23例。⑶以患者基线ALP水平的中位数分为Ⅰ组和Ⅱ组，Ⅰ组：ALP＜85 U·L-1，Ⅱ组：ALP＞85 U·L-1，其中Ⅰ组中男41例，女20例，糖尿病肾病25例，非糖尿病肾病36例；Ⅱ组中男34例，女28例，糖尿病肾病27例，非糖尿病肾病35例。

1.3 统计学方法采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理，正态计量资料以±s表示，符合正态分布且方差齐者组间比较用t检验；非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较用秩转换的非参数检验；计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验；分类变量的资料以构成比或者率（%）表示；采用多因素Cox回归分析CKD 5期不良心血管事件发生的影响因素；通过ROC曲线分析ALP的预测作用；采用Kaplan-Meier方法绘制ALP水平与不良心血管事件发生时间的生存曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间一般资料比较病例组与对照组、透析组与非透析组、ALP水平分组Ⅰ组和Ⅱ组，两组间比较在性别、身高、体重、基础肾病、高血压上差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 病例组与对照组临床指标比较见表1。病例组年龄、HGB、HbA1c、ALP的值比对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 病例组与对照组临床指标比较/±s

表1 病例组与对照组临床指标比较/±s

分组病例组对照组t/z P n 35 88年龄/岁65.46±11.67 58.42±15.63-2.47 0.015 HGB/g·L-1 103.43±15.35 95.05±19.92-2.24 0.027 HbA1c/%7.58±1.58 6.94±1.10-2.58 0.011 ALP/U·L-1 95（80，139）79（61.25，114）-2.48 0.013

2.3 透析组与非透析组临床指标比较见表2。透析组年龄、HGB、GLU、Cr、Ca、ALP、PTH、β2微球蛋白、HbA1c、Mg值比非透析组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。透析组不良心血管事件发生率高于非透析组，差异有统计学意义（P=0.036）。

表2 透析组与非透析组临床指标比较/±s

表2 透析组与非透析组临床指标比较/±s

分组透析组非透析组t/z P分组透析组非透析组t/z P n 90 33 n 90 33年龄/岁62.14±14.25 55.24±15.77-2.31 0.022 ALP/U·L-1 90.5（70.75，127.5）68（55，98.5）-3.07 0.002 HGB/g·L-1 101.13±17.73 87.36±19.15-3.74＜0.001 PTH/pg·mL-1 293.44（143.86，555.77）227.97（114.49，350.66）-2.00 0.045 GLU/mmol·L-1 10.93±9.42 7.05±4.47-2.27 0.025 β2微球蛋白/mg·L-1 33.17±7.60 26.21±7.97-4.44＜0.001 Cr/μmol·L-1 915.46±287.89 761.7±459.46-2.21 0.029 HbA1c/%7.28±1.25 6.7±1.28-2.27 0.025 Ca/mmol·L-1 2.23±0.23 1.98±0.31-4.82＜0.001 Mg/mmol·L-1 1.06±0.20 0.94±0.22-2.99 0.003

2.4 Ⅰ组和Ⅱ组临床指标比较见表3。以ALP基线水平的中位数分为Ⅰ组和Ⅱ组，Ⅰ组透析病程比Ⅱ组短，Ⅰ组身高比Ⅱ组高，Ⅰ组AST、TG、铁蛋白、CRP比Ⅱ组低，Ⅰ组CVD发生率较Ⅱ组低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 Ⅰ组和Ⅱ组临床指标比较/±s

表3 Ⅰ组和Ⅱ组临床指标比较/±s

分组Ⅰ组Ⅱ组t/χ2/z P n 62 61透析病程/月21（0，36.5）32.5（18.5，60）-3.09 0.002身高/cm 163.95±7.86 159.39±14.35 2.18 0.031 CVD/%19.35 37.70 4.59 0.032 AST/U·L-1 16.44±7.01 20.66±14.73-2.04 0.044 TG/mmol·L-1 1.81±1.00 2.37±1.78-2.16 0.032铁蛋白/ng·mL-1 182.01（74.17，315.25）307.51（109.93，487.04）-2.73 0.006 CRP/mmol·L-1 4.65（1.62，13.54）6.91（3.05，21.04）-2.15 0.032

2.5 CKD 5期患者不良心血管事件危险因素分析多因素Cox回归分析年龄大（RR=1.037，95%CI：1.010～1.064，P=0.006）、糖化血红蛋白高（RR=1.22，95%CI：1.005～1.477，P=0.044）、HGB高（RR=1.024，95%CI：1.004～1.044，P=0.02）、ALP高（RR=1.001，95%CI：1.00～1.002，P=0.01）是CKD 5期患者发生不良心血管事件的独立危险因素。24个月时Ⅰ组未发生不良心血管事件的概率为80.3%，而Ⅱ组为62.9%，见图1。Log-rank检验结果显示：两组存活率曲线的差异有统计学意义（χ2=3.97，P=0.046），说明Ⅱ组不良心血管事件发生率高于Ⅰ组。

图1 CKD5期患者不良心血管事件危险因素分析

2.6 ALP对CKD 5期患者不良心血管事件的预测价值见图2。ALP对CKD 5期患者2年内发生不良心血管事件的ROC曲线下面积AUC=0.643（95%CI：0.538～0.749，P=0.013），当ALP=79.5 U·L-1时，约登指数最大为0.282，此时预测灵敏度为77.1%，特异性为48.9%。

图2 ALP对CKD5期患者不良心血管事件的预测价值

3 讨 论

慢性肾脏病的发病率逐年升高，并成为全球卫生医疗的巨大经济负担，而心血管疾病是终末期肾脏病患者主要的并发症和死亡原因［4］，因此降低终末期肾脏病患者不良心血管事件的发生对全球医疗事业的发展有重要意义。最近有研究表明，ALP与终末期肾脏病患者不良心血管事件的发生有关［5］。

根据ALP表达的组织不同主要分为组织特异性碱性磷酸酶和非特异性碱性磷酸酶，非特异性碱性磷酸酶约占总ALP的95%，血清ALP可以反应肝功能正常患者骨ALP的水平［6］。有研究发现ALP可能是CKD-MBD更直接的指标，并且高水平ALP与不良心血管事件的发生呈正相关［7］。ALP在终末期肾脏病中常常升高，一些研究发现，在血液透析患者中，ALP水平越高，不良心血管事件的风险越高［8-9］。这与本研究结果一致，本研究证明血液透析患者ALP水平较非透析患者明显升高，同时透析组不良心血管事件发生亦较非透析组高；并且观察组的ALP较对照组高，当ALP＞85 U·L-1时，2年内不良心血管事件发生率亦较ALP＜85 U·L-1时高。Cox分析ALP是CKD 5患者不良心血管事件独立危险因素。

ALP可能通过其对焦磷酸盐的影响在血管钙化中发挥重要作用［10-11］。非特异性碱性磷酸酶通过灭活焦磷酸酯导致动脉血管钙化，从而引起心血管疾病［12-13］。另外ALP可通过损伤内皮细胞、促进氧化应激等机制进一步激活细胞因子，从而引起一系列炎症反应，促进动脉粥样硬化的发生［14］。而ALP水平的升高也与慢性肾脏病的炎症有关［15］，这可能进一步促进血管钙化的进展。血清ALP是血液透析患者心脏瓣膜钙化严重程度的独立预测因子［5］。有研究发现，血液透析患者ALP水平升高与冠状动脉钙化积分呈正相关［16］。在一项纳入2 254例急性冠脉综合征并行经皮冠状动脉介入治疗的患者研究发现，高ALP组（ALP＞96.7 U·L-1）患者PCI术后1年全因死亡风险更高［17］。因此ALP水平升高与不良心血管事件的风险相关。虽然ALP是CKD 5患者不良心血管事件的独立危险因素，但本研究在探讨血清ALP对CKD 5期患者2年内不良心血管事件的预测价值的时候，发现ROC曲线下面积仅为0.643，表明血清ALP对CKD 5期患者不良心血管事件的预测价值较低，尚不能作为CKD 5期患者不良心血管事件的预测指标。

综上所述，血清ALP是CKD 5期患者不良心血管事件的独立危险因素，当ALP＞85 U·L-1时，不良心血管事件风险明显增加。因此在临床工作中需要密切关注CKD 5期患者血清ALP的水平，以便及早防治不良心血管事件的发生。但本研究表明ALP尚不能作为CKD 5期患者不良心血管事件的预测指标。既然ALP与CKD 5期患者不良心血管事件的发生密切相关，那么进一步研究血清ALP升高引发CKD 5期患者不良心血管事件的具体机制，或许可能成为防治心血管疾病的重要靶点。