达格列净治疗射血分数降低心衰患者的疗效观察

杨 攀，张 琼，王学影

（辽宁省盘锦市中心医院心内科，盘锦 124000）

心力衰竭是慢性心血管疾病的终末期，也是心脏疾病最后的战役，心衰影响了全球大约65 00 万人，其中近一半在确诊后5年内死亡，虽然伴随着医疗水平的不断提升，包括植入型心律转复除颤器(ICD)、心脏再同步化治疗(CRT)、心脏辅助装置和人工心脏等非药物治疗方法取得了较大的进展，但是仍然存在费用高昂、副作用较多等短板，药物仍是心衰治疗的基石。达格列净属于钠—葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂[1]，可通过阻断肾近曲小管对钠离子和葡萄糖的重吸收以及增加肾小管对葡萄糖的排泄，起到了调控血糖的作用[2-4]。2017年美国心脏病学会(ACC)公布了CVD-REAL 的研究结果，显示2 型糖尿病患者在接受了达格列净等SGLT2抑制剂等药物治疗后，其住院风险和全因死亡风险均明显下降[5]。而另一项有1.7万人参与DECLARE 心血管预后研究证实了达格列净可以显著降低心力衰竭住院率、心血管事件发生以及死亡率[6]。本研究通过对两组治疗前、后的各项指标进行比较，进而对SGLT2抑制剂达格利净治疗慢性射血分数降低心衰患者的临床疗效以及可能存在的副作用进行全面的评估，为临床治疗慢性心衰（HFrEF）提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究选取自2018年12月至2020年6 月盘锦市中心医院收治的HFrEF 患者104 例。将104例患者按照随机数字表法分为对照组（58例，应用常规抗心衰治疗）和观察组（46例，在应用常规抗心衰治疗基础上加达格列净）。观察组中男30例，女16例，平均年龄(62.77±6.36)岁。对照组中男35 例，女23 例，平均年龄(63.52±7.879)岁，观察时间均为6个月，所有入组患者基线临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)（表1和表2），具有可比性。

表1 两组一般资料比较

表2 两组用药情况比较 n

1.2 纳入标准 (1)通过临床症状、实验室检验、影像学检查等确诊为心力衰竭患者，心衰诊断标准采用2016 年欧洲心脏病协会心力衰竭指南[7]。(2)需符合纽约心脏协会(NYHA)分级为Ⅱ～Ⅳ级。(3)存在心衰症状或体征，心脏彩超检测左心室射血分数(LVEF)＜40%

1.3 排除标准 (1)对达格列净过敏或对本研究所应用药物存在禁忌证者；(2)严重心脏瓣膜病、心包疾病及恶性肿瘤等患者；(3)严重肝、肾功能异常；(4)有严重的脑出血、脑梗死等疾病；(5)有风湿热、病毒感染、细菌感染等疾病；(6)严重血液系统疾病；(7)有甲状腺功能亢进病史；(8)已安装心脏辅助循环装置者。

1.4 方法（1）对照组采用标准化药物治疗，螺内酯片（杭州民生药业有限公司，国药准字H33020070，规格：20 mg/片，口服，1 片/次，1 次/d），琥珀酸美托洛尔缓释片（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20150044，规格：47.5 mg/片，口服：1 片/次，1 次/d）,培哚普利叔丁胺片（施维雅制药有限公司，国药准字H20034053，规格：4 mg/片，口服：1片/次，1 次/d），托拉塞米片（南京正科医药股份有限公司，国药准字H20052493，规格：10 mg/片，口服：1 片/次，1 次/d）。（2）观察组在对照组标准化治疗的基础上用达格列净片（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040,规格：10 mg/片，口服：1 片/次，1次/d），两组均连续治疗6个月。

1.5 观察指标 (1)心脏功能和结构指标：所有受试者均在治疗前、治疗后定血浆NT-proBNP(试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司)，应用彩色多普勒超声（ACUSON X150）测定患者LVEF、左室舒张末期内径(LVIDd)、左室收缩末期内径(LVIDs)水平。生化指标：所有受试者于治疗前、治疗后采集外周静脉血置于无菌试管中，检测超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、白介素6（IL-6）、白介素33（IL-33）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）等指标。(2)6 min 步行距离（6MWD）测定：连续测量两次步行距离并取其平均值，每一次测量后嘱患者休息30 min。(3)NYHA心脏功能疗效判定[8-9]：显效：心衰基本控制或心功能较前提高2级以上；有效：心功能较前提高1级但不到2级者；无效：心功能提高不到1级；恶化：心功能恶化1级或以上。

1.6 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析，正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，两组均数比较采用t检验；计数资料以百分率(%)表示，两组间比较采用χ²检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前、后及组间6MWD、NT-proBNP 水平的比较 两组治疗前6MWD、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗6 个月后观察组6MWD、NT-proBNP水平改善情况要优于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前、后6MWD、NT-proBNP水平的比较

表3 两组治疗前、后6MWD、NT-proBNP水平的比较

2.2 两组治疗前、后炎性因子水平比较 两组治疗前炎性因子水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗6 个月后两组炎性因子hs-CRP、IL-6 及IL-33水平均较治疗前降低(P＜0.05)，且观察组水平明显低于对照组(P＜0.05)，见表4。

表4 两组治疗前、后炎性分子水平比较

表4 两组治疗前、后炎性分子水平比较

2.3 两组治疗前后LVEF、LVIDd 以及LVIDs 水平比较 两组治疗前LVEF、LVIDd以及LVIDs水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组治疗后LVEF 水平明显高于对照组，LVIDd 水平明显低于对照组(P＜0.05)，LVIDs水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表5，图1。

图1 两组患者治疗前、后彩超图对比图

表5 两组治疗前、后LVEF，LVIDd以及LVIDs水平比较

表5 两组治疗前、后LVEF，LVIDd以及LVIDs水平比较

A：达格列净治疗前；B：达格列净治疗后；C：对照组治疗前：D：对照组治疗后。

2.4 两组治疗后临床疗效、不良反应、再住院率情况比较 对两组进行持续随访，两组均无高钾血症、肾功能不全、血管性水肿以及症状性低血压等药物不良反应发生，治疗6 个月后按照NYHA 心脏功能疗效判定，两组临床疗效比较，差异有统计学意义（Z=-2.423,P=0.015），观察组治疗效果更显著，两组再住院率比较，差异无统计学意义(P=0.417)。随访期间两组无死亡患者，见表6。

表6 两组治疗后临床疗效、再住院情况比较 n(%)

3 讨论

SGLT2 主要分布于肾脏，能够通过抑制SGLT2阻止原尿中葡萄糖在肾脏中的重吸收以及促进葡萄糖在尿液中的排泄，达到降低血糖的目的[10]。近年来，达格列净对于心脏血管的保护机制也逐步被揭开[11]。多项研究逐渐揭示了SGLT2 抑制剂可以降低心衰患者症状恶化或心血管死亡等事件的发生率，该作用对于射血分数（EF）≤40%患者依然有效[12-14]。

通过实验观察，结果显示两组在心衰治疗中均有效，并且观察组明显优于对照组。患者应用达格列净后6MWD、NT-proBNP、hs-CRP 以及炎性因子等指标改善更加明显（P＜0.05）。其中观察组与对照组相比，6MWD 升高更加显著（P＜0.05），这提示加用达格列净后，更有利于改善患者的心脏功能分级以及活动耐量。NT-proBNP 已被广泛的用于心衰患者的危险度分级、心源性猝死预测、治疗疗效监测以及预后的评估。hs-CRP 不仅可作为一种炎症标志物，其浓度的变化对于心血管疾病的干预和预后也起到了重要的作用，它的升高与心衰的严重程度呈正比[15]。目前已证实不同心功能分级心衰患者血管炎症因子含量有明显差异，白细胞IL家族作为重要的细胞因子，在炎症、免疫调节方面均有重要作用，IL-6是多效细胞因子，长期水平升高可导致慢性炎症和纤维化疾病，IL-33是新发现的白细胞介素，具有很强的免疫调节能力，在血管内皮细胞和平滑肌细胞中可持续表达，可以起到抑制炎症的作用。两组患者治疗前、后NT-proBNP以及炎性因子水平存在差异（P＜0.05），与对照组相比，达格利净组的NT-proBNP、hs-CRP、IL-6 和IL-33 水平下降更加明显（P＜0.05）。炎症反应可以加速动脉粥样硬化板块的形成，对于心衰患者降低炎性反应能够使心血管获益，研究表明SGLT2抑制剂能够降低细胞趋化因子如hs-CRP、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等的mRNA 表达，对炎性反应产生抑制作用，减少粥样硬化斑块的炎性细胞浸润。达格利净以及恩格列净均被证实可以改善动脉内皮细胞功能，减少自由基生成，降低心肌的氧化应激作用[16]。

LVEF 对HFrEF 患者的预后有较强的预测作用，研究表明通过动物实验发现恩格列净能够提升小鼠的心脏收缩功能。LEE等[16]则证实了恩格列净对高血压心衰大鼠的心室收缩末期和舒张末期容积有明显的改善作用。在临床试验中，合并2 型糖尿病的慢性心脏功能不全的患者服用恩格列净3个月后，左心室质量和舒张功能也有显著的改善[17-18]。本研究中，患者加用达格列净后同样可以提高心衰患者的射血分数和心室舒张期容积，但是其对于心室收缩期容积的影响尚需要进一步证实，这提示达格列净对于慢性射血分数降低心衰患者的LVEF和LVIDd获益更加明显，但是LVIDs的改善不显著，这可能与治疗随访时间偏短，而心肌的重构和逆转所需时间更久相关，下一步的研究中需要加长随访时间以及对患者进行心脏核磁共振的检测以更加精确的评估。

综上，对于HFrEF 患者，SGLT2 抑制剂达格净能够有效的减低血压、心率水平，增加心脏射血分数和活动耐量，改善患者的心脏功能，从而起到降低心衰恶化风险及改善长期预后的作用。通过本研究6 个月的治疗及随访发现，该药物整体安全性较好，适合作用HFrEF患者的辅助治疗药物。但是本研究依然存在一些不足，如入选的样本量较少且为单中心研究，观察的时间较短，未来仍需进行更多样本的多中心研究以及分子生物学研究以进一步明确达格列净的临床治疗作用机制。