中药调控NF-κB信号通路治疗肾病的研究进展

范田慧 孙延平,2 钮婧杰 王 蒙 杨炳友 王秋红 匡海学*

1.黑龙江中医药大学药学院/教育部北药基础与应用研究重点实验室/黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040；2.中国科学院大连化学物理研究所药用资源开发实验室，辽宁 大连 116023；3.广东药科大学中药学院中药炮制学教研室，广东 广州 512000

肾病种类较多，分类方式多样，有以病因分类或以临床表现分类的，本文以肾病的发病因素为分类依据，分为原发性肾病，如原发性肾小球肾炎，原发性肾病综合征[如膜性肾病(MN)、IgA肾病(IgA，免疫球蛋白A)、肾小球局灶节段硬化症和系膜毛细管性肾性肾病综合征等]，微小病变型肾病，系膜增生性肾小球肾炎等；继发性肾病，包含糖尿病肾病(DN)、狼疮性肾炎、高血压肾损伤、心梗肾损伤、肾淀粉样病变等以及遗传性肾病。肾病发病机制复杂，迄今为止仍不完全清楚，但核转录因子-κB(NF-κB)信号通路在肾病治疗过程中起重要作用如肾小球肾炎、肾小管疾病、糖尿病肾病、肾病综合征等，研究发现多种中药通过抑制NF-κB信号通路达到治疗肾病的作用[1-2]。笔者就NF-κB信号通路与肾病的关系及调控NF-κB信号通路的中药及中药有效成分对肾病的治疗作用进行综述。

1 NF-κB调控与肾病相关的信号通路

NF-κB作为一种核转录因子，几乎所有细胞类型都可以分泌NF-κB由细胞应激刺激(例如氧化应激，高血糖症，高血压，肥胖症，细胞因子，生长因子等)激活[1]。NF-κB不仅在机体正常的生理活动中扮演重要角色，其异常活化也与众多疾病发生密切相关，如类风湿性关节炎，肿瘤，糖尿病，动脉粥样硬化和肾病等。因此，抑制NF-κB通路成为治疗众多疾病的选择之一。研究[2]发现肾病患者肾脏中NF-κB表达水平显著增高，NF-κB及其他相关因子可形成多个信号通路，可通过所形成的信号通路的表达水平对病情评估和治疗效果进行判断。例如，从杨桃中提取的2-十二烷基-6-甲氧基环己酮-2,5-二烯-1,4-二酮(DMDD)通过抑制Toll样受体4(TLR4)/ 髓样分化因子(MyD88)/NF-kB信号通路缓解糖尿病肾病引起的肾脏损害和炎症反应。枸杞子乙酸乙酯提取物和其主要成分马里苷抑制NF-κB活化，同时调控TGF-β1/SMADS/AMPK/NF-κB信号通路抑制高糖诱导的肾纤维化[3]。白藜芦醇通过沉默信息因子(SIRT1)/NF-κB 信号通路调节运动性肾损伤大鼠肾炎症反应[4]。

2 NF-κB信号通路与肾脏疾病的关系

2.1 原发性肾病 以MN为例，MN是成人发病肾病综合征最常见的病因，MN的诊断取决于它的病理表现，以肾小球上皮下免疫复合物，肾小球基底膜弥漫性增厚，肾小球毛细血管袢周围免疫球蛋白G(IgG)和补体颗粒沉积为特征。研究[5-7]表明NF-κB信号通路参与了MN发病机理。作为早期相应因素，NF-κB是一个关键调节器，与众多的蛋白质参与炎症反应。实际上，一些研究已将炎性小体之一的NLRP3炎性小体定义为肾脏疾病发病机理和发展中的关键组成部分。NF-κB被认为是NLRP3炎性小体的上游激活剂。研究[6-8]表明NF-κB和NLRP3炎性小体参与了包括急性和慢性肾脏疾病在内的许多疾病的炎症阶段。NLRP3缺失显著降低了灌注血管紧张素(Ang)II的小鼠体内的肾小管间质炎症和纤维化。周玖瑶等[5]研究认为干预NF-κB通路和NLRP3炎性小体可以干扰促炎细胞因子的产生，从而减轻MN细胞损伤。

2.2 继发性肾病 以糖尿病肾病(DN)为例，DN不仅被认为是糖尿病的一种严重的微血管并发症，也是终末期肾功能衰竭和心血管疾病死亡的主要原因[9-10]。高血糖对糖尿病肾病的影响的机制如下，在高血糖状态下，活性氧(ROS)和自由基的过量产生会破坏内在的抗氧化系统，降低谷胱甘肽(GSH)水平，导致氧化应激[11-12]。高血糖引起的细胞内氧化应激在线粒体中产生脱氧核糖核酸(DNA)损伤，最终导致肾细胞凋亡[11]。在高血糖状态下，ROS还会导致一些转录因子的激活，如NF-κB，最终导致基因表达模式的改变，这对诱导细胞凋亡至关重要[13-14]。增殖蛋白激酶(MAPKs)和核因子(NF-κB)信号通路在组织炎症和细胞凋亡中扮演着重要的角色[12, 15]。MAPK/NF-κB激活参与高糖诱导细胞功能障碍的发病机制和细胞凋亡，表明通过阻止MAPK/NF-κB信号通路可以有效地治疗糖尿病并发症。研究[15]发现，通过抑制ROS / MAPK /NF-κB信号通路，石斛酚对暴露在高糖状况下的肾小球系膜细胞起保护作用。

2.3 遗传性肾病 遗传性肾病发病隐匿、临床变化多样，种类繁多，其分类现无公认标准。关于遗传性肾病的发病机理认识并不完全，其与NF-κB信号通路的关系暂时并没有发现相关文献记载。

3 中药调控NF-κB通路对肾脏疾病的治疗

3.1 单味中药 虎杖是蓼科植物虎杖PolygonumcuspidatumSieb.et Zucc.的干燥根茎和根。郑妮等[16]通过尾静脉注射链脲佐菌素，高脂饲料喂养建立糖尿病肾病大鼠模型，发现虎杖苷能显著缓解糖尿病肾病所引起的肾脏炎症；蛋白免疫印迹法(Western blot)法检测肾组织中Toll样受体4(TLR4)、髓样分化因子(Myd88)、NF-κB蛋白表达显著降低；虎杖苷作用机制可能与调节TLR4/NF-κB信号通路有关，降低肾脏组织的炎症因子含量，而起到抗炎的保护作用。

黄芪，豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge. var.mongholicus(Bge.)Hsiao 或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。研究[17]发现黄芪甲苷通过增强自噬以及沉默信息因子(SIRT1)脱乙酰化作用抑制NF -κB信号传导来抑制高血糖诱导系膜细胞活化，改善糖尿病KK-Ay小鼠的肾功能和形态。此外黄芪甲苷能上调胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)蛋白表达，抑制NF -κB激活，表明黄芪甲苷能通过调控PI3K/Akt/NF -κB通路改善糖尿病大鼠肾损伤情况[18]。

五味子(Schisandrachinensis(Turcz.)Baill)为木兰科植物五味子或华中五味子SchisandrasphenantheraRehd. et Wils.的干燥成熟果实。研究[19]发现五味子乙素在治疗受损的肾脏组织和脂多糖(LPS)刺激的HK-2细胞中均显著增加了细胞质p65和IκB表达，并降低了核p65水平，表明对IgA肾病大鼠的NF-κB通路具有直接抑制作用。

雷公藤为卫矛科植物雷公藤TripterygiumwilfordiiHook.f.根的木质部。研究[20]发现雷公藤甲素通过抑制NF-κB/生长抑制DNA损伤基因(GADD45β)/p38 MAPK信号通路从而减弱蛋白尿并且抑制足细胞凋亡，这表明雷公藤甲素在肾小球疾病中起到抗蛋白尿的作用。总体情况见表1。

表1 单味中药治疗相关肾病的临床价值

3.2 中药复方 真武汤(ZWT)是《伤寒论》中的经典方剂，由附子、茯苓、白术、白芍和生姜组成[21]。研究[22]发现ZWT 抑制了大鼠NF-κB 的激活，而过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)拮抗剂 (GW9662)与模型组相比，NF-κB 无明显差异。这一结果证实了 PPAR 和NF-κB 之间的负性干扰，因此笔者推测 ZWT可能通过对NF-κB通路的负性干扰，使PPAR产生足细胞保护活性。此外还有研究[5]证明真武汤通过干预NF-κB通路和NLRP3炎性小体进而干扰促炎细胞因子的产生，从而减轻MN足细胞损伤。值得注意的是，NF-κB通路是慢性肾病(CKD)的关键介质，抑制NF-κB通路可改善肾小球疾病以及脂多糖诱导的急性肾损伤中蛋白尿和足细胞的凋亡。

楂芪降糖汤是由山楂、生黄芪、萆薢、玉米须、葛根、丹参、仙灵脾、玄参等13味中药组成，研究[23- 24]发现楂芪降糖汤可下调转化生长因子(TGF-β1)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达，抑制NF-κB、结蛋白(Desmin)的表达，可升高肾病蛋白(nephrin)mRNA和nephrin蛋白的表达量，实现对糖尿病肾病大鼠肾损害的保护作用，这可能是楂芪降糖汤治疗糖尿病肾病的机制之一。故而认为楂芪降糖汤可能通过调节NF-κB信号通路治疗糖尿病肾病。

温阳化瘀方是由黄芪、川芎、党参、淫羊藿、肉苁蓉、桃仁、莪术等药材组成，研究发现温阳化瘀方可降低NF-κB水平，抑制其对下游因子单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的转录功能，进而改善肾功能水平[25]。该结果表明温阳化瘀方通过调节NF-κB通路进而改善肾功能。

当归补血汤是由当归和黄芪组成，免疫炎性反应介导的损伤作用被认为是缺血-再灌注损伤的关键环节，而TLR4/NF-κB信号通路在介导下游级联炎症免疫反应中具有重要作用。研究[26]发现当归补血汤中某些中药成分可以阻断TLR4/NF-κB信号通路，进而缓解肾缺血-再灌注损伤过程中的炎性反应，对大鼠肾缺血-再灌注损伤具有积极的保护作用。

3.3 中成药 升清降浊胶囊是广州中医药大学第一附属医院的院内制剂，主要由黄芪、茯苓、大黄、法半夏、陈皮、蚕砂、丹参等药物组成，具有健脾益肾、通腑泄浊的功效，临床对 CKD 患者疗效确切。黎志彬等[27]研究发现升清降浊胶囊可上调慢性肾脏病模型大鼠肠道的Toll样受体2(TLR2)信号转导通路，抑制 MyD88/NF-κB 信号转导通路。

清肾颗粒是安徽中医药大学第一附属医院的院内制剂，主要由生大黄、白花蛇舌草、益母草、白豆蔻、茵陈、车前草、扁豆、白术等组成，具有清热化湿祛瘀的功效[28- 29]。研究[29-30]发现清肾颗粒可能通过氧化应激- NF-κB信号通路减轻炎症反应并且改善肾小管上皮间质转化来预防肾间质纤维化。

六味地黄丸是由熟地黄、牡丹皮、山茱萸(制)、山药、茯苓、泽泻组成，具有滋补肝肾、补脾阴的功效。在系膜细胞中，多种信号通路的激活与高血糖和不可控ROS的存在有关，包括NF-kB、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和蛋白激酶C (PKC)通路。这种激活导致大量炎症因子的分泌，这可能也促进了DN的发生。有研究[31]表明六味地黄丸能够抑制氧化应激反应，抑制TGF-β/信号转导蛋白(SMAD)、MAPK和NF-kB通路，并上调细胞红蛋白的表达，从而防止肾纤维化和保护肾小球系膜细胞。总体情况见表2。

表2 中药复方、中成药基于NF-κB信号通路所治疗的肾病

4 小结

目前肾病由于分类较多，且机制不明晰，仍旧危害着人们身体健康，近年来开展了许多中药治疗肾病的研究，中药对多种肾病发挥着重要作用，且具有一定效果。研究[1,5]发现NF-κB信号通路是中药治疗肾脏疾病的重要靶点之一，中药通过抑制NF-κB信号通路的活化，从而减少肾损伤，达到肾脏保护作用。综上所述，中药在治疗肾脏疾病中有一定优势，今后应加强对中药治疗肾病的作用机制研究，为中药的临床应用提供科学的理论基础。