药物相关胆管消失综合征的研究进展

许姗姗， 仇丽霞， 宋静静， 张 晶

1 首都医科大学附属北京佑安医院 肝病中心三科， 北京 100069； 2 北京大学国际医院 感染肝病部， 北京 102206

药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是指由化学药物、中草药、膳食添加剂及其代谢产物/辅料引起的肝损伤，已成为临床急性肝损伤的常见原因之一，是西方国家急性肝衰竭的主要原因之一。一些药物可诱导肝脏小叶间胆管上皮细胞的炎症反应、坏死，其持续损伤可导致胆管消失和胆汁性肝硬化，胆管消失>50%即可诊断为药物相关胆管消失综合征(drug-induced vanishing bile duct syndrome, D-VBDS)。胆管消失综合征(vanishing bile duct syndrome, VBDS)临床少见，仅占小胆管疾病的0.5%，其中D-VBDS占所有VBDS的7%[1]，近年来D-VBDS的报道有所增加，可引起D-VBDS的药物种类也不断增加，这引起了研究者极大的重视。现本文就D-VBDS的临床特征、药物、病理表现、治疗作一综述，期望对临床诊疗有所帮助。

1 临床特征

D-VBDS被认为是早期阶段的急性胆管炎持续进展的后果，并常常伴随着迁延进展的病程。目前其发病机制尚不明确，大部分研究认为D-VBDS的可能发病机制为免疫紊乱或免疫失衡。药物或其代谢产物作为一种半抗原，与胆管上皮细胞表面的角蛋白结合，产生自身抗体损伤胆管上皮细胞，导致胆管消失[2]。D-VBDS儿童常见，但据目前报道显示，儿童及成人均可患病。D-VBDS临床表现不一，可表现为乏力、瘙痒、黄疸、消化道症状、营养吸收障碍等；也可表现为药物不良反应症候群的组成部分，如Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症[3]。实验室检查包括ALP和GGT明显升高，可伴有TBil和ALT升高，同时可伴胆固醇和胆汁酸升高、脂溶性维生素缺乏等。胆管损伤持续进展直至胆管消失，黄疸持续存在超过6个月或者无黄疸而持续生化指标异常(ALP、GGT异常)>1年，病变进入慢性期，形成慢性胆汁淤积。影像学检查无特异性表现，胆管损伤程度较高者内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、磁共振胆管成像(MRCP)可呈现肝内胆管弥漫性或局灶性消失。

2 药物

根据国内外报道[4]，目前有30多种药物可致VBDS，并且去除诱因后VBDS仍可能发生，导致VBDS的药物主要包括抗感染药、非甾体消炎药、抗精神药、降脂药、降糖药、质子泵抑制剂、中草药、抗肿瘤药物等。本文以“药物”和/或“胆管消失综合征”为关键词在万方、PubMed进行文献检索、阅读，并将导致VBDS药物进行汇总(表1)。

表1 导致VBDS的药物

共检索文献31篇，其中涉及药物种类9大类、药物30余种。表1中可见抗感染药物(14/30篇)、非甾体消炎药(6/30篇)、抗精神类药物(6/30篇)及中草药(3/30篇)报道较多，其中甲氧苄啶-磺胺甲恶唑为报道量最多的药物(4/30篇)，这与目前国内外报道结论较为一致。

由表1可发现中草药是导致VBDS的一大类药物，据国内荟萃分析[31]显示中草药致DILI发生率为30.21%，其中千里光、苍术、消核片可导致胆汁淤积。由于中药之间配伍复杂，目前有关中药具体成分导致VBDS的报道极少，这也是本研究团队接下来研究的重点之一。综上，为减少D-VBDS的发生，要严格把控适应证应用抗感染药、非甾体消炎药、抗精神类药及中草药等。

3 病理表现

3.1 病理与诊断 D-VBDS的诊断缺乏特异性指标，所以其诊断目前仍主要依赖于肝组织学表现。D-VBDS早期阶段，组织学表现为急性胆管炎的病理改变，可无小胆管缺乏；进入慢性期阶段，则均可以看到胆管缺乏(胆管消失>50%)[27]。

早期急性期阶段，组织学改变以肝实质内胆汁淤积和汇管区内胆管炎为两大主要特征。肝组织活检可见肝实质内淤胆，包括肝细胞淤胆、毛细胆管淤胆，有或无Kupffer细胞淤胆。另一特征性改变即汇管区内急性胆管炎改变，表现为汇管区小叶间胆管退行性改变，可见胆管上皮细胞呈嗜酸性改变和/或空泡变，细胞坏死、核固缩及核分裂等，但一般无小胆管缺乏。慢性期阶段典型的改变表现为不同程度的门管区内与小动脉伴行的小叶间胆管消失>50%[27]。胆管消失可稳定不变，亦可持续进展。部分D-VBDS患者进入慢性期后，病变形态仅表现为中小汇管区或终末汇管区小胆管消失，汇管区炎症轻，细胆管增生不明显。而部分D-VBDS患者除了胆管消失外，还可见到由于胆管消失呈现的肝实质慢性淤胆特有改变：淤胆性菊形团、泡沫细胞聚集灶、汇管区周围带肝细胞胆盐淤积，并伴有不同程度的细胆管反应。此外，慢性期阶段可见到轻重不一的纤维化。

3.2 病理与预后 D-VBDS患者部分在治疗后可达到临床治愈，而部分可进展为肝硬化、肝衰竭，其预后是临床关注的重点之一。D-VBDS预后的判断除需密切监测患者生化指标外，还需结合肝组织学表现。

近年来，国内外就VBDS预后与组织学的关系进行了大量研究，认为VBDS的预后主要与胆管损伤的级别、范围、胆管再生修复等因素有关[32]。较早提出该理论的为Desmet团队[32]，该团队根据临床特征及组织学表现将D-VBDS分为两种类型：主要形式和次要形式。主要形式特点：病变持续进展，预后与原发性胆汁性胆管炎(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)相类似，甚至可进展为胆汁性肝纤维化、肝硬化，考虑为损伤了较大级别的胆管，从而对肝脏胆汁排流的影响范围较广泛；即使停用药物，由药物或其代谢产物所诱发的免疫变态反应仍可使胆管病变持续进展[27]，该类患者预后差。次要形式特点：临床表现为无黄疸或黄疸消退、肝脏生化指标逐渐改善的过程，或最终仅表现为以单纯ALP、GGT升高为主要特点；病理表现为胆管消失，但药物引起的VBDS大多数侵犯肝内胆管树直径<30 μm的终末小分支[33]，由于小胆管具有一定再生修复能力，因此，此种类型预后多较好[21]。近期，国内叶立红团队[27]对45例D-VBDS患者进行回顾性研究发现：预后较好组患者(31例)病理改变表现为终末及小汇管区内胆管消失；预后较差组患者(14例)中，有5例肝穿刺时即为胆汁性肝硬化，9例病理形态为较严重的慢性淤胆改变及中-重度胆汁性肝纤维化，均提示损伤了较大级别的胆管以及胆管消失范围广泛；该研究结果验证了VBDS预后与胆管损伤的级别、范围相关的理论。综上，笔者认为国内外就D-VBDS组织学表现与预后的关系结论较为一致：损伤累及小胆管和终末小胆管对整个胆汁排流的影响较小，胆汁可通过其他胆管代偿排流，同时小胆管具有一定的修复能力，因此此类患者预后多较好[21]；损伤大级别胆管以及胆管消失范围广泛者预后差。

4 诊断及鉴别诊断

D-VBDS常无特异性临床表现，其诊断主要依赖于肝组织学表现，及发病前明确的用药史，并排除其他可导致胆管消失的疾病。临床上D-VBDS与PBC、PSC容易混淆，需着重鉴别。

D-VBDS与PBC、PSC相比有明确的用药史。PBC患者存在免疫球蛋白G和抗线粒体抗体、抗线粒体抗体M2、gp210、sp100阳性。病理学表现为非化脓性进行性胆管炎，可见胆管周围大量淋巴细胞浸润，严重者可见淋巴滤泡，此外，可见较多浆细胞、中性粒细胞，并可见肉芽肿形成；有研究[34]将D-VBDS与PBC的病理学特征进行比较，认为汇管区内肉芽肿是PBC比较特异的形态特征之一。PSC患者MRCP、ERCP可呈串珠样改变或带状狭窄；病理学表现可见到病变累及肝内外胆管，小胆管阻塞时可呈现“洋葱皮”样改变。

5 治疗

D-VBDS的治疗与DILI类似，最主要的是停用可疑药物，如同时应用多种药物，则首先停用最可疑药物。由于尚无可以诱发胆管再生的方法，所以目前的治疗方法仍局限在对症支持治疗如保肝、降酶、利胆、免疫抑制剂及血浆置换(人工肝)治疗等。

5.1 熊去氧胆酸(UDCA) 目前临床上应用最多的利胆剂为UDCA，一种亲水性二羟基胆酸，目前用于治疗多种胆汁淤积性肝病的机制包括诱导胆汁分泌、抗细胞凋亡、抗炎症反应、免疫调节和细胞信号调节等。本综述统计的文献中，发现有13篇文献共14例患者在诊断D-VBDS后应用UDCA进行治疗，11例患者生化指标恢复正常，2例患者进展至肝硬化失代偿期，1例患者进展至肝衰竭死亡，因此认为UDCA对D-VBDS有一定的治疗效果。

5.2 免疫抑制剂 免疫抑制剂对多种病因导致的胆管消失作用显著，临床上主要用于自身免疫性肝病、存在自身免疫性现象的DILI等疾病的治疗。免疫紊乱/失衡是目前D-VBDS较为公认的发病机制，因此免疫抑制剂可能是一个治疗D-VBDS的合理选择。经验性治疗多首选糖皮质激素，效果欠佳时可尝试联合应用其他免疫抑制剂如吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)等。Jakab等[35]报道了1例应用MMF成功治疗阿莫西林克拉维酸钾引起的D-VBDS，因患者存在明显自身免疫现象选用该免疫抑制剂，在随访的3年中，该患者坚持规律服用低剂量MMF可维持生化指标正常。在应用免疫抑制剂治疗D-VBDS时，需密切关注其可能出现的的不良反应。

5.3 血浆置换和肝移植 对UDCA和免疫抑制剂治疗反应不佳的患者还可考虑行血浆置换(人工肝)治疗。血浆置换可有效降低血清胆红素及药物相关淋巴细胞刺激因子，复查肝穿刺显示汇管区胆管出现再生[20]。有研究[26]证实对于胆汁淤积患者行肝移植术治疗是有效的，且术后预后良好，但移植术后也存在出现胆管消失并发症的风险[36]，故需密切观察患者术后排异反应情况。

5.4 其他 慢性胆汁淤积可出现脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、胆石症、高脂血症和肝硬化门静脉高压等并发症，就此可以给予补充维生素及钙剂等对症改善。

除上述治疗方法外，国内有研究[25]对7例药物治疗无反应的D-VBDS患者进行了经内镜鼻胆管引流术或内支架置治疗，4例(57.1%)治疗后生化学指标显著改善，这无疑给临床治疗带来了新曙光。

6 总结

D-VBDS的报道近年来有所增加，其中涉及最多的是抗感染药、非甾体消炎药，未成年和长期用药的成年者均是易患人群，这就要求用药时应密切监测患者生化指标，警惕D-VBDS的发生。D-VBDS患者的临床表现多种多样，其预后主要与胆管损伤的级别、范围、胆管再生修复等因素有关。部分患者在停药对症治疗后肝生化指标和症状可逐渐改善达到临床康复[37]，但组织学异常是不可逆的[3]；部分可进展为胆汁性肝硬化、肝衰竭。治疗方法包括UDCA、免疫抑制剂、血浆置换、介入治疗及肝移植等，但治疗效果尚不明确，病情重者肝移植是唯一可改善预后的办法。

随着人们保健意识的增强,非处方药物的应用越来越多，加上新药的不断推出，药物的不当使用已经成为一个较为普遍的现象，D-VBDS的发病率较前有升高趋势，且多数可进展为慢性肝病，预后差。由于目前尚缺乏良好的检测办法来提高D-VBDS的诊断率，故要求医师在临床上严格把控适应证用药、用药过程中密切监测患者生化指标，尽量做到D-VBDS早期诊断和治疗，减少其发病率和病死率。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：许姗姗负责资料收集、分析，拟定写作思路，撰写论文；仇丽霞、宋静静参与资料收集；张晶负责指导撰写文章并最后定稿。