胸腺肽a1对老年患者腹腔镜胰十二指肠切除术后并发症的影响

李 颖， 梁 平

解放军陆军军医大学第二附属医院 肝胆外科， 重庆 400036

胰头癌、胆管下段癌、十二指肠癌是临床常见疾病，中老年患者居多，发病率呈逐年上升趋势。目前腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreaticoduodenectomy, LPD)是胰腺恶性肿瘤的首选手术方式。虽然经腹腔镜方式较开腹胰十二指肠创伤小，但仍有较高的手术并发症，甚至危及生命[1-2]。文献[3-4]报道，老年患者在LPD术后的病死率增加，老年人易罹患感染、自身免疫性疾病以及肿瘤等，免疫功能随着年龄增加而逐渐下降，并且免疫功能与术后并发症的发生有着密切关系。如何改善老年手术患者的免疫功能，减少术后感染并发症已成为临床治疗中的一大难题。胸腺肽a1是一种细胞免疫增强剂，具有增强患者机体免疫功能的作用[5]。本研究通过分析老年患者围手术期体液和细胞免疫指标以及术后感染并发症发生率，探讨老年患者LPD围手术期免疫状态与术后感染并发症发生率的关系，使用胸腺肽a1对患者免疫功能及术后感染并发症的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年6月—2018年6月本院收治的43例行LPD的老年患者(66～83岁)，随机分成围手术期应用胸腺肽a1组(联合组，n=22)和未使用胸腺肽a1组(对照组,n=21)。

1.2 纳入标准及排除标准 纳入标准：(1)术前影像检查无远处转移，未侵犯血管;(2)术前检查肝功能为Child-Pugh A级;(3)临床资料完整。排除标准：(1)中转开腹者;(2)术中发现有转移，未能达到R0切除，给与放射性粒子置入者;(3)术前有较严重的呼吸系统慢性疾病如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿者，术前检查有明确的肺部感染者；(4)术中出血量超过800 ml者；(5)近期有放化疗或免疫生物治疗，合并免疫系统疾病；(6)术后病理结果非恶性肿瘤者；(7)临床资料不完整。

1.3 研究方法 手术均为同一组手术医师实施，麻醉方式为气管插管全身麻醉，两组患者术前及术后常规用药相同。腹腔镜手术气腹压力控制在12～14 mm Hg，5孔法。手术结束常规于胆肠、胰肠吻合口附近放置腹腔引流管各1根。联合组应用胸腺肽a1方法：术前3 d给予1.6 mg，皮下注射，共1次；术后1～7 d给与1.6 mg，皮下注射，1次/d。测腹水淀粉酶判断有无胰漏。采用流式细胞术检测患者术前入院时、术后第3天、术后第7天血清IgG、IgA、IgM、外周血中性/淋巴细胞比值(NLR)、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+，并检测患者C反应蛋白(CRP)水平。使用ELISA试剂盒检测患者血清中IL-2、IL-10、TNFα、IFNγ含量。

1.4 观察指标 (1)免疫功能指标：血清IgG、IgA、IgM、NLR、CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。(2)炎症因子水平：血清IL-2、IL-10、TNFα、IFNγ含量。(3)手术并发症：肺部感染、胰漏、腹腔感染(腹水细菌培养为阳性结果)。

1.5 伦理学审查 本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，患者及家属均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 43例老年患者中男性28例，女性15例，中位年龄73.2岁。所有患者均行LPD，胰肠吻合方式均为黏膜对黏膜吻合。术后病理诊断胰头癌18例，胰腺钩突癌7例，胆管下段癌10例，十二指肠癌8例。术前合并黄疸39例，重度黄疸均行术前经皮肝穿刺胆道引流。引流后TBil均不超过120 mmol/L。肝功能为Child-Pugh A 级。合并高血压21例，糖尿病13例，高血压合并糖尿病8例，心脏瓣膜置换术3例，心脏起搏器置入2例，乙型肝炎7例。两组患者在年龄、性别、手术方式、吻合方式、肝功能分级、合并症、肿瘤病理类型等方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.2 患者免疫功能变化分析 术后第3天：联合组血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平显著高于对照组(P值均<0.05)，NLR显著低于对照组(P<0.05)；联合组NLR较入院时明显升高(P<0.05)。

术后第7天：联合组血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平显著高于对照组(P值均<0.05)，NLR显著低于对照组(P<0.05)；对照组血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平较入院时均明显下降(P值均<0.05)，NLR明显升高(P<0.05)，联合组血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NLR水平较入院时无显著性差异(P值均>0.05)(表1)。

表1 患者术前入院时、术后3天、术后7天的免疫功能指标情况

2.3 手术并发症情况 2组间肺部感染和腹腔感染情况比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

表2 两组术后并发症的比较(例)

2.4 患者CRP、血清炎症因子情况 术后第3天：2组患者血清CRP、IL-2、TNFα、IFNγ水平较入院时均明显升高(P值均<0.05)；联合组患者血清IL-2、IL-10、IFNγ水平高于对照组，CRP、TNFα水平低于对照组(P值均<0.05)。

术后第7天：联合组患者IL-2、IL-10、TNFα、IFNγ水平较入院时明显升高(P值均<0.05)，对照组患者CRP、IL-2、TNFα、IFNγ水平较入院时明显升高(P值均<0.05)，IL-10水平较入院时显著降低(P<0.05)；联合组患者IL-2、IL-10、IFNγ水平均显著高于对照组(P值均<0.05)，CRP、TNFα水平均低于对照组(P值均<0.05)(表3)。

表3 患者术前入院时、术后3天、术后7天的CRP、炎症因子水平

3 讨论

老年恶性肿瘤患者机体功能衰退，常伴有高血压、糖尿病、血脂异常等基础性疾病和因肿瘤导致的肝功能异常，低蛋白血症，免疫力低下。LPD较开腹胰十二指肠切除术具有创伤小、切口小、术后恢复快的特点[1]。国内外均有报道[6]称腹腔镜手术较传统开腹手术治疗直肠癌更具优势，可降低术后患者的并发症及病死率。逐步成为首选的手术方式，但其仍会在术后短期内引起免疫抑制和应激反应。有研究[7]指出手术创伤可引起患者儿茶酚胺、皮质醇等水平增高，造成机体淋巴细胞再分布以及白细胞趋化性下降，导致机体免疫功能不同程度抑制，且手术创伤越大、免疫功能受抑制程度越严重。外科手术干预可引起患者儿茶酚胺、皮质醇等水平增高，造成机体淋巴细胞再分布以及白细胞趋化性下降，导致机体免疫功能不同程度抑制，且手术创伤越大、免疫功能受抑制程度越严重[8]。

免疫功能抑制可导致术后并发症发生，免疫治疗与手术治疗具有协同作用：手术降低肿瘤负荷，消除免疫抑制因素，增强免疫治疗效果；免疫治疗清除术后微小残留病灶，降低复发[9]。胸腺肽a1可通过增强T淋巴细胞、DC细胞和抗体的应答发挥抗肿瘤效应，也可直接增加肿瘤细胞的抗原和MHC-I表达。胸腺肽a1治疗可提高肿瘤患者的免疫功能，降低术后感染发生率，并延迟复发，改善患者生存[10]。

IgG是机体抗感染的重要屏障，对人体的免疫功能起了重要的作用，手术创伤可导致机体IgG下降，进一步加重创伤[11]。T淋巴细胞在对细胞免疫中发挥重要作用，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+能有效反映机体免疫调节状态，CD4+/CD8+下降提示免疫功能降低[12]。T淋巴细胞亚群是机体细胞免疫功能的重要指标。当前对于免疫指标的研究主要集中在和血清IgG和T淋巴细胞亚群内CD4+/CD8+的变化上[13]。本研究发现，使用胸腺肽a1的患者术后免疫指标与术前相比无显著差异(P值均>0.05)，而对照组术后免疫指标较术前均显著降低(P值均<0.05)。结果说明老年患者LPD围手术期应用胸腺肽a1可增强患者免疫功能。此外，联合组患者术后免疫指标较对照组有显著升高(P<0.05)，并且术后肺部感染、腹腔感染发生率较对照组均明显降低(P值均<0.05)。说明老年患者LPD围手术期应用胸腺肽a1可抑制术后感染并发症发生。

在正常生理状态下，炎性因子水平应处于较为稳定的状态，而当机体出现损伤后，其水平可见明显变化[14]。CRP是一种能够敏感反映机体应激反应的非特异性反应蛋白，能够准确反映机体的损伤程度；IL-2是一种具有多种调节功能的细胞因子，主要由活化的Th1细胞和CD4+T淋巴细胞产生的糖蛋白，具有明显的免疫效应作用；TNFα由巨噬细胞分泌而来，能促进T淋巴细胞分泌炎性因子；IL-10是一种抗炎细胞因子，具有重要免疫调节功能；IFNγ作用为激活巨噬细胞并促进其功能，促进多种细胞表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子，促进CTL成熟激活[15-16]。本研究发现使用胸腺a1后能够抑制促炎症因子TNFα升高趋势，同时促进抗炎因子IL-10表达。胸腺a1还能够促进IL-2、IFNγ表达，促进T淋巴细胞活化。可见，使用胸腺a1能够调节炎性因子的表达，有效改善了机体的炎性反应，增强机体抗感染能力。

综上所述，老年肿瘤患者手术创伤可导致免疫功能降低，围手术期应用胸腺肽a1可有效提高患者免疫功能，并降低术后感染并发症发生率，保障术后的生存质量，适于临床应用。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：李颖负责课题设计，拟定写作思路，撰写文章并最后定稿；梁平负责资料分析，收集数据。