益气养阴消癥通络颗粒联合西医常规疗法治疗糖尿病下肢动脉病变气阴两虚兼血瘀证临床研究

石静，李旺，张玉梅，俞晓英

临床研究

益气养阴消癥通络颗粒联合西医常规疗法治疗糖尿病下肢动脉病变气阴两虚兼血瘀证临床研究

石静1，李旺2，张玉梅1，俞晓英2，3

1.兰州市西固区人民医院，甘肃 兰州 730060； 2.甘肃宝石花医院药学部，甘肃 兰州 730060； 3.甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃 兰州 730000

评价益气养阴消癥通络颗粒联合西医常规疗法治疗糖尿病下肢血管病变（DLEAD）气阴两虚兼血瘀证患者的临床疗效，以及对糖脂代谢、炎症因子和血管内皮功能的影响。采用随机数字表法将118例DLEAD患者分为对照组和观察组各59例。2组均口服厄贝沙坦片、辛伐他汀片、格列齐特片及拜阿司匹林肠溶片控制血压、血脂、血糖及血小板聚集；观察组在此基础上予益气养阴消癥通络颗粒，每次10 g，每日3次，口服。2组均连续治疗24周。观察2组临床疗效，比较2组治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、踝肱指数（ABI）、趾肱指数（TBI）、足背动脉血管内径、血流量及峰值流速、中医症状评分、多伦多临床神经病变评分（TCSS）及血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）及凝血酶调节蛋白（TM）水平。对2组进行安全性监测。观察组总有效率为91.53%（54/59），对照组为78.43%（40/51），观察组临床疗效优于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后FPG、2 h PG、HbA1c、LDL-C、SBP、DBP水平下降，ABI和TBI指数升高，足背动脉血管内径、血流量及峰值流速改善，中医症状评分及TCSS各项评分降低，血清TNF-α、IL-6、Hcy、hs-CRP、VEGF、ET-1及TM水平下降（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组上述指标改善均优于对照组（＜0.05）。2组治疗期间，血、尿常规及肝、肾功能未见异常。在西医常规治疗基础上采用益气养阴消癥通络颗粒可明显减轻DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者临床症状，改善下肢血管功能及血流动力学情况，减轻或延缓DLEAD进展，提高生活质量。其机制可能与调节血管内皮功能、抑制炎症反应有关。

糖尿病下肢动脉病变；气阴两虚兼血瘀证；益气养阴消癥通络颗粒；肢体功能；糖脂代谢；炎症因子；血管内皮功能

糖尿病下肢动脉病变（diabetic lower-extremity arterial disease，DLEAD）是一种伴随血管动脉粥样硬化和周围神经病变的糖尿病并发症，是我国2型糖尿病大血管并发症之一，后期易发展为足部坏疽。我国年龄50岁以上的糖尿病患者糖尿病足发病率达8.1%，糖尿病足溃疡患者病死率达11%，截肢患者病死率达22%，同时伴随心血管事件风险[1-2]。目前，临床治疗DLEAD主要采用外科手术、抗血液凝固及抗血小板聚集等，其效果是暂时缓解临床症状，但难以恢复下肢相应功能[3]。多数DLEAD患者因经济负担等原因采用保守治疗，但至今尚无确切的方案能延缓DLEAD患者的病情发展与肢端坏疽而截肢的时间[4-5]。

中医学认为，DLEAD多因阴虚、寒凝、邪热、湿毒所致，气阴两虚、瘀血阻滞为本病的主要病因[6]。兰州市西固区人民医院名老中医总结出DLEAD气阴两虚兼血瘀证治疗方案[7]，将当归补血汤、四妙勇安汤加减化裁为健脾益气、清热养阴、活血祛瘀的益气养阴消癥通络颗粒。本研究采用益气养阴消癥通络颗粒联合西医常规疗法治疗DLEAD气阴两虚兼血瘀证，观察其临床疗效及对糖脂代谢、血管内皮功能、炎症水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年6月－2019年6月兰州市西固区人民医院DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者118例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各59例，试验过程中对照组脱落8例。对照组男性31例，女性20例；年龄51～72岁，平均年龄（66.1±5.7）岁；DLEAD病程3～5年，平均病程（4.1±0.8）年；单侧下肢病变30例，双侧下肢病变21例；Fontaine分期[8]Ⅱa期26例，Ⅱb期19例，Ⅲ期6例。观察组男性36例，女性23例；年龄51～70岁，平均年龄（65.5±5.8）岁；DLEAD病程3～5年，平均病程（4.2±0.6）年；单侧下肢病变39例，双侧下肢病变20例；Fontaine分期Ⅱa期30例，Ⅱb期21例，Ⅲ期8例。2组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。本研究经兰州市西固区人民医院伦理委员会审查批准（2017-060-01）。

1.2 西医诊断标准

参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[2]、《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》[8]、《中国糖尿病足防治指南（2019版）（Ⅱ）》[9]。①静息踝肱指数（ABI）≤0.90；②运动时有下肢不适且静息ABI≥0.90，如踏车平板试验后ABI下降15%～20%；③静息ABI＜0.40或踝动脉压＜50 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）或趾动脉压＜30 mm Hg。符合上述任意一条即可明确诊断。Fontaine分期：Ⅰ期有麻木感，Ⅱ期有间歇性跛行，Ⅲ期有静息痛。

1.3 中医辨证标准

参照《糖尿病足中医防治指南》[10]及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制定气阴两虚兼血瘀证辨证标准。主症：肢体麻木、肢体酸痛、足背动脉搏动减弱、间歇性跛行；次症：倦怠乏力、气短懒言、自汗盗汗、皮肤色泽改变（皮肤色黯或见紫斑）、局部皮肤温凉；舌脉：舌黯有瘀斑、脉弦细涩。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准，Fontaine分期Ⅰ～Ⅲ期；②年龄40～75岁，性别不限；③患者对本研究知情，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①合并其他疾病造成的下肢血管损害；②合并糖尿病急性并发症；③合并严重内脏疾病、精神病及肿瘤；④合并血栓闭塞性脉管炎及免疫系统疾病；⑤妊娠及哺乳期妇女；⑥近期参与其他临床试验。

1.6 脱落标准

治疗过程中脱离治疗或失访者。

1.7 治疗方法

对照组参照《中国糖尿病足防治指南（2019版）（Ⅰ）》[1]，采用西医常规治疗方案，控制血压、血脂、血糖和血小板聚集，予厄贝沙坦片（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，批号1810266），150 mg/次，每日1次，口服；辛伐他汀片（默沙东澳大利亚有限公司，批号1807055），20 mg/次，每日1次，口服；格列齐特片（山东方明药业集团股份有限公司，批号1804252），80 mg/次，每日1次，口服；拜阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，批号1802221），0.1 g/次，每日1次，口服。观察组在对照组治疗基础上予益气养阴消癥通络颗粒（含黄芪20 g、当归15 g、玄参15 g、生地黄10 g、黄精10 g、金银花8 g、牛膝8 g、水蛭8 g、红花10 g、丹参15 g、鳖甲30 g，批号180305，兰州市西固区人民医院制剂科提供），每次10 g，每日3次，口服。2组均连续治疗24周。指导患者减轻体质量，适量运动，戒烟，限酒及饮食控制。

1.8 观察指标

1.8.1 糖脂代谢及血压

于治疗前后清晨采集2组患者空腹静脉血，采用自动生化分析仪（Olympus AU2700）检测空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；测量收缩压（SBP）、舒张压（DBP）。

1.8.2 下肢血管功能及血流动力学指标

于治疗前后采用糖尿病足筛查诊断箱（日本ES-100V3）检测2组患者踝趾动脉收缩压，计算ABI（踝动脉收缩压/肱动脉收缩压）、趾肱指数（TBI，足趾动脉收缩压/肱动脉收缩压）；采用彩色多普勒超声检测足背动脉血管内径、血流量及峰值流速；ABI改善率（%）＝（治疗后ABI－治疗前ABI）÷治疗前ABI×100%[8]。

1.8.3 中医症状评分

于治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]对2组进行中医症状评分。按症状无、轻、中、重，主症分别计0、2、4、6分，次症（倦怠乏力、皮肤色泽改变）分别计0、1、2、3分，舌脉不计分。各项得分之和为中医症状积分。症状积分减少率（%）＝（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分×100%。

1.8.4 多伦多临床神经病变评分

于治疗前后采用多伦多临床神经病变评分（TCSS）[12]对2组进行神经症状、神经反射及感觉功能评分。神经症状包括足部疼痛、发麻、无力及针刺感等，按症状的无、有、明显分别计0、1、6分；神经反射包括踝反射、膝反射，双侧计分，按正常、减弱、消失、最高分别计0、1、2、8分；感觉功能包括痛感、温凉感、触觉及震动感，症状按正常、异常、最高分别计0、1、5分。得分越低表明肢体功能改善越明显。

1.8.5 炎症因子及血管内皮功能指标

于治疗前后清晨采集2组患者空腹静脉血4 mL，室温静置10 min，3 000 r/min离心10 min，取血清。双抗夹心ELISA检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、同型半胱氨酸（Hcy）及超敏C反应蛋白（hs-CRP），严格按照TNF-α、IL-6、Hcy、hs-CRP试剂盒（南京建成生物科技公司，批号分别为20180606、20180502、20180712、20180614）说明书操作。采用ELISA检测血清血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）及凝血酶调节蛋白（TM），严格按照VEGF、ET-1、TM试剂盒（上海宸功生物科技有限公司，批号分别为201712422、201712036、201711072）说明书操作。

1.8.6 安全性指标

治疗期间严格监测2组患者血、尿常规及肝、肾功能指标。

1.9 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制定疗效标准。痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，症状积分减少率＞90%，ABI改善率＞20%；显效：临床症状、体征明显改善，70%＜症状积分减少率≤90%，20%≥ABI改善率＞10%；有效：临床症状、体征均有好转，30%≤症状积分减少率≤70%，10%≥ABI改善率＞5%；无效：临床症状、体征均无明显改善或加重，症状积分减少率＜30%，ABI改善率≤5%。总有效率（%）＝（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.10 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

对照组总有效率为78.43%（40/51），观察组为91.53%（54/59），观察组临床疗效优于对照组（2＝15.091，＝0.035）。见表1。

表1 2组DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者临床疗效比较（例）

组别例数痊愈显效有效无效总有效率/% 对照组511319 81178.43 观察组59182016 591.53

2.2 2组治疗前后糖脂代谢及血压比较

与本组治疗前比较，2组治疗后FPG、HbA1c、2 h PG、LDL-C、SBP及DBP水平均明显下降（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组上述糖脂代谢及血压指标均低于对照组（＜0.05）。见表2。

表2 2组DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者治疗前后FPG、HbA1c、2 h PG、LDL-C、SBP及DBP水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.3 2组治疗前后踝肱指数、趾肱指数比较

与本组治疗前比较，2组治疗后ABI、TBI明显升高（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组ABI、TBI明显高于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。见表3。

表3 2组DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者治疗前后ABI、TBI比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.4 2组治疗前后足背动脉血管内径、血流量及峰值流速比较

与本组治疗前比较，2组治疗后足背动脉血管内径、血流量及峰值流速均明显改善（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组上述指标明显优于对照组（＜0.05）。见表4。

2.5 2组治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后肢体麻木、肢体酸痛、足背动脉搏动、间歇性跛行、倦怠乏力及皮肤色泽评分明显下降（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组中医症状各项评分明显低于对照组（＜0.05）。见表5。

表4 2组DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者治疗前后足背动脉血管内径、血流量及峰值流速比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

表5 2组DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者治疗前后中医症状评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.6 2组治疗前后多伦多临床神经病变评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后TCSS神经症状、神经反射及感觉功能评分明显下降，差异有统计学意义（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组TCSS神经症状、神经反射及感觉功能评分明显低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。见表6。

2.7 2组治疗前后炎症因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后TNF-α、IL-6、Hcy及hs-CRP水平明显降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组TNF-α、IL-6、Hcy及hs-CRP水平明显低于对照组（＜0.05）。见表7。

表6 2组DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者治疗前后TCSS评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

表7 2组DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者治疗前后TNF-α、IL-6、Hcy及hs-CRP水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.8 2组治疗前后血管内皮功能指标水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后VEGF、ET-1及TM水平明显下降（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组VEGF、ET-1及TM水平明显低于对照组（＜0.05）。见表8。

表8 2组DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者治疗前后VEGF、ET-1及TM水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.9 2组安全性评价

2组治疗期间血、尿常规，肝、肾功能未出现异常情况。

3 讨论

DLEAD是2型糖尿病严重并发症之一，主要临床表现为肢体麻木、酸痛、蚁行虫爬、行走无力及感知减弱，易引发感染、溃疡、足部坏疽等，是糖尿病患者截肢、致残甚至致死的主要原因[13-14]。DLEAD病因与机制复杂，可能的情况是患者机体代谢紊乱、血管内稳态失衡、氧化应激及慢性微炎症反应引起血管中膜钙化、肢体远端弥漫性病变、动脉狭窄、长肢动脉闭塞，导致下肢缺血缺氧、感染及坏疽[15-17]。传统治疗方法多不能使病情得到长期缓解和控制复发，寻找有效的治疗方法是临床研究的重点。

DLEAD属中医学“脉痹”“络痹”“脱疽”等范畴。《洞天奥旨》言“脱疽之生，止四余之末，气血不能周到也，非虚而何”，《素问•奇病论篇》论及脾瘅有“此肥美之所发也”，《灵枢•五变》有“血气逆留，臗皮充肌，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅”，《素问•玉机真藏论篇》有“脉道不通，气不往来”，加之中老年患者多因消渴日久，气阴两虚，五脏俱损，肌肤失养，脉络瘀阻，日久化热，灼伤肌肤，或感受外邪气滞、血瘀、痰阻，以致肉腐骨枯。因此，历代医家强调本病发病特点为本虚标实，气阴两虚为本，痰浊血瘀阻络为标，益气养阴、活血祛瘀为治疗DLEAD的关键。同时，辅以化痰祛湿、散寒通络、行气活血、祛瘀止痛等，重在治本，可达到标本兼治[7]。

有研究显示，DLEAD与糖脂代谢紊乱密切相关[18]。本研究结果显示，2组治疗后FPG、2 h PG、HbA1c、LDL-C、SBP及DBP均下降，且观察组明显低于对照组（＜0.05）。表明益气养阴消癥通络颗粒能在一定程度上改善DLEAD患者糖脂代谢紊乱。

ABI、TBI及足背动脉血管内径、血流量、峰值流速可反映周围血管病变严重程度和下肢血液循环情况，具有较强的特异性与敏感性，广泛用于DLEAD临床疗效评价[8]。TCSS评分是评价肢体周围神经病变的综合指标[12]。本研究显示，观察组治疗后ABI、TBI均高于对照组（＜0.05），足背动脉血管内径、血流量及峰值流速改善情况优于对照组（＜0.05），TCSS神经症状、神经反射及感觉功能评分和中医症状评分均低于对照组（＜0.05），临床总有效率高于对照组（＜0.05），表明观察组可明显减轻患者肢体麻木酸痛、间歇性跛行、感知减弱及皮肤色泽改变等，改善血液流变学指标，促进患者神经传导速度，改善下肢功能，提高日常生活能力。

有研究显示，多种细胞因子参与了DLEAD病理过程，如TNF-α、IL-6、Hcy、hs-CRP与DLEAD功能改变密切相关[19]。TNF-α、IL-6、hs-CRP均为重要的促炎因子，参与动脉粥样硬化形成，TNF-α能刺激内皮细胞释放血小板生长因子，IL-6可作用于血管壁，造成血管损伤，进而诱发DLEAD[15，20]。Hcy与hs-CRP均参与糖尿病血管病变的发生与发展，参与DLEAD慢性炎症反应，是DLEAD动脉内膜中层厚度增加的重要危险因素[21-22]。血管内皮功能异常早于血管病变的发生，而血管内皮功能受损加剧了DLEAD形成。ET-1、VEGF、TM均为血管内皮功能性舒张收缩的重要控制因子[23]。ET-1失调会导致血管功能异常、炎症因子释放，加速病情进展，是血管功能受损的标志[24]。VEGF与血管内皮细胞增殖有关，高血糖状态下可诱导氧化应激反应导致血管内皮损伤、VEGF表达上调，进一步导致炎症反应，参与DLEAD的发生发展[25]。TM是血管内皮细胞的关键保护蛋白，TM升高，蛋白C活性下降，抗凝作用减弱，可加重内皮细胞损伤[26]。本研究显示，观察组治疗后TNF-α、IL-6、Hcy、hs-CRP、ET-1、VEGF、TM水平低于对照组（＜0.05），表明益气养阴消癥通络颗粒可下调VEGF表达，抑制TNF-α、IL-6、hs-CRP及Hcy、ET-1、TM的释放与表达，改善患者血管内皮功能。

综上所述，益气养阴消癥通络颗粒联合西医常规疗法可明显减轻DLEAD气阴两虚兼血瘀证患者临床症状，改善下肢功能，提高生活质量。其作用机制可能与调节糖脂代谢紊乱、抑制炎症反应、恢复血管内皮功能有关。本研究可同时为养阴消癥通络颗粒开发为院内制剂提供依据。

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Clinical Study onGranules for Treatment of Qi-yin Deficiency and Blood-stasis Syndrome Caused by Diabetic Lower-extremity Arterial Disease

SHI Jing1, LI Wang2, ZHANG Yumei1, YU Xiaoying2,3

To study the clinical efficacy ofGranules on qi-yin deficiency and blood-stasis syndrome caused by diabetic lower-extremity arterial disease (DLEAD), and the effects on glucose and lipid metabolism, inflammatory factors and vascular endothelial function.Totally 118 DLEAD patients were divided into control group and observation group according to random number table method, 59 cases in each group. Both groups were taken orally Irbesartan Tablets, Gliclazide Tablets, Simvastatin Tablets and Aspirin Enteric-coated Tablets for controlling blood pressure, blood fat, blood sugar and platelet aggregation. Patients in observation group were added withGranules, 10 g per time, three times a day, orally. The course of treatment was 24 weeks. The clinical efficacy of both groups was observed. Before and after treatment, fasting plasma glucose (FPG), blood sugar 2 h after meal (2 h PG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), low densitly lipoprotein-cholesterol (LDL-C), systolic pressure (SBP), diastolic pressure (DBP), ankle brachial index (ABI), toe branch index (TBI), internal diameter of dorsal artery of foot, blood flow, peak velocity, scores of TCM symptom, Toronto clinical scoring system (TCSS), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), homocysteine (Hcy), high sensitive C reactive protein (hs-CRP), vascular endothelial growth factor (VEGF), endothelin-1 (ET-1) and thrombomodulin (TM) levers of serum were compared. The safety of the two groups was monitored.The total clinical effective rate of observation group was 91.53% (54/59), and the control group was 78.43% (40/51). The observation group was better than the control group (<0.05). The levers of FPG, 2 h PG, HbA1c, LDL-C, SBP and DBP were lower than those before treatment in two groups; the ABI and TBI increased; the vascular internal diameter, blood flow and peak velocity of the dorsal artery of the foot were improved; the scores of TCM symptoms and TCSS dimensions were reduced; serum levels of TNF-α, IL-6, Hcy, hs-CRP, VEGF, ET-1 and TM decreased (<0.05). The improvement of the above indicators in the observation group was better than those in the control group (<0.05). There was no abnomality of the blood and urine routine, liver and kidney function of the two groups during the treatment.Application ofGranules on the basis of conventional Western medicine treatment can significantly reduce the clinical symptoms of DLEAD patients with qi-yin deficiency and blood stasis syndrome, improve the vascular function and hemodynamics of the lower limbs, and postpone the progress of DLEAD to improve patients’ quality of life. The possible mechanisms may be related to regulating the vascular endothelial function and inhibit inflammatory reaction.

diabetic lower-extremity arterial disease; qi-yin deficiency and blood-stasis syndrome;Granules; limb function; glucose and lipid metabolism; inflammatory factor; vascular endothelial function

R259.872

A

1005-5304(2021)08-0103-07

10.19879/j.cnki.1005-5304.202102403

国家自然科学基金（81460611）；兰州市科技发展计划（2019-ZD-144）

张玉梅，E-mail：1926818051@qq.com

（收稿日期：2021-02-28）

（修回日期：2021-03-26；编辑：季巍巍）