中医药治疗少弱精子症系统评价再评价

晁宇翾，晏亨妮，兰颖，俞旭君，黄晓朋，常德贵

中医药治疗少弱精子症系统评价再评价

晁宇翾1，晏亨妮1，兰颖2，俞旭君3，黄晓朋2，常德贵2

1.成都中医药大学临床医学院，四川 成都 610075；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075； 3.成都中医药大学附属生殖妇幼医院，四川 成都 610041

对中医药治疗少弱精子症系统评价/Meta分析的方法学质量与证据质量进行评价。计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）自建库至2020年5月27日有关中医药治疗少弱精子症的系统评价/Meta分析，由2名研究者根据纳入与排除标准独立进行筛选，提取纳入文献相关资料。采用AMSTAR 2和GRADE系统分别进行方法学质量评价与证据质量分级。共纳入7篇系统评价/Meta分析，包括中文6篇、英文1篇。AMSTAR 2量表评价显示，1篇文献方法学质量为低，其余6篇为极低。GRADE证据质量分级结果显示，在31个结局指标中，低级或极低级证据29个，仅2个结局指标质量为中级。现有证据显示中医药治疗少弱精子症具有一定疗效，但鉴于相关系统评价/Meta分析的方法学质量及证据质量等级偏低，尚需更多高质量研究结果供证据使用者参考。

中医药；少精子症；弱精子症；系统评价再评价；AMSTAR 2；GRADE

受众多因素影响，男性不育症已成为当今社会的常见疾病[1]。世界卫生组织统计结果显示，约15%的已婚育龄夫妇存在生育困扰，其中男方因素导致的不育约占半数[2-3]。少弱精子症是男性不育的主要原因，其发病机理尚未完全阐明，西医多采用激素药物或针对病因治疗，在临床上存在一定局限性[4-5]。中医药治疗少弱精子症有独特优势[6]。系统评价/Meta分析（SR/MA）作为高级别证据的主要来源之一，是临床决策的重要基础[7]，目前已有多篇中医药治疗少弱精子症的SR/MA发表。本研究以相关SR/MA为研究对象，采用AMSTAR 2和GRADE系统分别对其进行方法学质量评价与证据质量分级，并总结相关结局指标，以期为中医药治疗少弱精子症的临床实践及相关研究提供更为直观的参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：SR或MA，发表时间不限；②研究对象：临床诊断为少精子症和/或弱精子症，年龄、种族、国籍不限；③干预措施：试验组采用单纯中药治疗（包括单味中药、中药复方、中成药等），对照组采用西药、安慰剂或空白对照；④语种：中文、英文。

1.2 排除标准

①方法学研究或网状Meta分析；②系统评价计划书；③会议摘要；④重复发表文献；⑤中药外治法研究。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）自建库至2020年5月27日中医药治疗少弱精子症的SR/MA。中文检索词：男性不育、少精、弱精、少弱精、系统评价、系统综述、Meta分析、荟萃分析；英文检索词：male infertility、asthenospermia、asthenozoospermia、 oligospermia、oligozoospermia、oligoasthenospermia、oligoasthenozoospermia、traditional Chinese medicine、traditional oriental medicine、Chinese herbal drugs、systematic review、meta-analysis、meta、review。以维普网为例，检索策略如下：M=（男性不育 OR 少精 OR 弱精 OR 少弱精） AND M=（系统评价 OR 系统综述 OR meta分析 OR 荟萃分析）。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究者应用NoteExpress3.2对文献进行剔重，再根据纳排标准进一步阅读文题与摘要筛选，最终阅读全文确认。通过统一制定的Excel2019信息采集表提取纳入文献相关资料，并交叉核对。提取内容：发表年份、作者信息、干预措施、质量评价方法、结局指标、主要结论等基本信息与评价相关内容。遇分歧则参考第三名研究者意见以达成一致。

1.5 评价方法

应用AMSTAR 2量表评价纳入SR/MA的方法学质量[8]。该量表共包含16个评价条目，其中条目2、4、7、9、11、13、15为关键条目。每个条目可根据实际情况评价为“是”或“否”，部分条目可评价为“部分是”。评价标准：①纳入研究若仅有1个非关键条目为“否”，方法学质量为高；②若超过1个非关键条目为“否”，方法学质量为中等；③若仅有1个关键条目为“否”，有或无非关键条目缺陷，方法学质量为低；④若超过1个关键条目为“否”，有或无非关键条目缺陷，方法学质量为极低。

运用GRADE系统，从局限性、不一致性、不直接性、不精确性、发表偏倚5个方面对相关结局指标进行评价。默认初始为最高等级并根据实际情况给予降级处理，证据质量评价最终分为高、中、低、极低4个等级[9-10]。评价标准：不降级为高级证据，降1级为中级证据，降2级为低级证据，降3级为极低级证据。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索到文献353篇，经过剔重及筛选后最终纳入7篇SR/MA[11-17]。具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征

纳入7篇SR/MA包括中文6篇[11-13，15-17]，英文1篇[14]。其中1篇[12]为硕士学位论文，其余6篇[11，13-17]为期刊论文。所有研究均发表于2010－2018年，其中4篇[11-14]为2018年发表。纳入原始研究数5～44项。详见表1。基金资助论文3篇[11，13，17]，其中2篇[11，13]获国家自然科学基金支持。

2.3 方法学质量评价

应用AMSTAR 2量表对纳入的7篇SR/MA进行方法学质量评价。结果显示，低质量1篇[14]（14.3%），极低质量6篇[11-13，15-17]（85.7%）。在关键条目中，符合条目2、条目7与条目15的SR/MA数量较少，仅有1～2篇符合或部分符合，存在较严重缺陷。在非关键条目中，条目3、条目10与条目16的评价情况较差，仅1篇[14]符合条目16。各条目具体评价情况见表2。

2.4 GRADE证据质量分级

7篇SR/MA共涉及31个结局指标。运用GRADE系统进行评价，结果显示无高级证据，有2个结局指标显示为中级证据，分别为有效性与配偶妊娠率，其余29个结局指标均为低级或极低级证据。详见表3。

表1 7篇中医药治疗少弱精子症SR/MA基本特征

研究者原始研究数样本量干预措施质量评价工具 试验组对照组 李博怿[11]444 779中药或中成药西药Jadad评分 朱正川[12]315 273单独使用补肾法克罗米芬Cochrane偏倚风险评估工具 阎基[13]141 859中成药西药Jadad评分 Zhao M P[14] 5 960五子衍宗丸安慰剂或维生素Cochrane偏倚风险评估工具 安琪[15] 9 738生精类中药西药Jadad评分 耿强[16] 7 621补肾类中药西药Jadad评分 李大文[17] 9 634补肾益精类中药激素类药物Cochrane系统评价员手册4.2.2 研究者主要结论 李博怿[11]中医药治疗少弱精子症在改善精液量、精子密度、a级精子与a＋b级精子等方面优于西药对照组 朱正川[12]补肾法中药治疗少弱精子症在改善治愈率，提升精液浓度、精子总活率、a级与a＋b级精子百分率方面优于克罗米芬 阎基[13]中成药治疗少弱精子症在提升妊娠率与总有效率，提高精子密度与前向运动精子百分率方面优于西药 Zhao M P[14]五子衍宗丸可通过提高精子浓度、提高精子活力、提高顶体酶活性、降低精子DNA碎片指数等途径治疗少弱精子症 安琪[15]生精汤类中药复方制剂治疗少弱精子症在提升总有效率，改善精子密度、精子活率与精子活力方面优于西药对照组 耿强[16]补肾类中药治疗少弱精子症在有效率与配偶妊娠率方面优于西药对照组 李大文[17]补肾益精类中药治疗原发性少精症在总体疗效与安全性方面优于激素类西药

表2 7篇中医药治疗少弱精子症SR/MA的AMSTAR 2方法学质量评价情况

研究者条目1条目2*条目3条目4*条目5条目6条目7*条目8条目9*条目10条目11*条目12条目13*条目14条目15*条目16 李博怿[11]YNNPYNYNPYPYNNNYNNN 朱正川[12]YNNYYYNPYYNYYYYYN 阎基[13]YNNPYYYNPYNNNNYNNN Zhao M P[14]YYNPYYYNPYYNYNYYYY 安琪[15]NNNPYYYNPYPYNNYNNNN 耿强[16]NNNNYNNNNNYYYYNN 李大文[17]YNNPYYYPYPYPYNYYYYNN

注：①*为关键条目；②Y＝是，PY＝部分是，N＝否；③评价内容：（1）研究问题和纳入标准是否符合PICO原则？（2）是否预先发表系统评价计划书，并报告与计划书是否一致？（3）是否说明了对纳入研究设计类型的选择原因？（4）是否使用了较为全面的文献检索策略？（5）是否提及文献筛选由2人独立完成？（6）是否提及数据提取由2人独立完成？（7）是否解释了文献排除理由，并提供了相关清单？（8）是否详细描述了纳入研究的基本特征？（9）是否对每项研究的偏倚风险进行了全面评估？（10）是否对纳入研究的资助来源进行报告？（11）Meta分析方法是否得当？是否调查并校正了异质性？（12）是否考虑了原始研究的偏倚风险对Meta分析的影响？（13）是否解释或讨论了原始研究的偏倚风险对结果的影响？（14）是否对存在的异质性给出了满意的解释或讨论？（15）是否对发表偏倚进行了充分调查，并讨论了其影响？（16）是否报告了有关利益冲突？

表3 7篇中医药治疗少弱精子症SR/MA的GRADE证据质量分级情况

研究者结局指标（文献数）局限性不一致性不直接性不精确性发表偏倚证据质量 李博怿[11]精液量（18）-1①-1②000低 精子密度（40）-1①-1②000低 a级精子百分率（23）-1①-1②000低 a＋b级精子百分率（31）-1①-1②000低 总有效率（27）-1①000-1④低 朱正川[12]配偶妊娠率（27）-1①0000中 精液浓度（20）-1①-1②000低 精子总活率（14）-1①-1②000低 a＋b级精子百分率（8）-1①-1②000低 a级精子百分率（7）-1①-1②000低 阎基[13]精子密度（13）-1①-1②00-1④极低 a级精子百分率（6）-1①-1②00-1④极低 前向运动精子百分率（12）-1①-1②00-1④极低 配偶妊娠率（11）-1①00-1③-1④极低 总有效率（10）-1①-1②00-1④极低 Zhao M P[14]精子密度（5）-1①-1②000低 精子活力（5）-1①-1②000低 精子形态（2）-1①00-1③0低 顶体酶活性（2）-1①-1②0-1③0极低 精液量（2）-1①-1②000低 精子DNA碎片指数（2）-1①00-1③0低 安琪[15]有效性（9）-1①000-1④低 精子密度（4）-1①000-1④低 精子活率（5）-1①-1②00-1④极低 精子活力（5）-1①-1②0-1③-1④极低 耿强[16]有效性（7）-1①0000中 配偶受孕率（6）-1①00-1③0低 李大文[17]有效性（7）-1①000-1④低 配偶妊娠率（5）-1①00-1③0低 精子密度（3个月）（2）-1①00-1③0低 精子密度（6个月）（2）-1①00-1③0低

注：①原始研究在随机、隐藏、盲法方面存在缺陷；②纳入研究异质性较大；③纳入研究样本量较小，可信区间过宽，跨越无效线；④漏斗图提示存在发表偏倚可能

2.5 主要观察指标

2.5.1 临床疗效

5篇[11，13，15-17]分析了中医药治疗少弱精子症的临床疗效（有效性/总有效率），均表明中药治疗少弱精子症的临床疗效优于西药对照组。

2.5.2 配偶妊娠率

4篇[12-13，16-17]提示单纯应用中药治疗少弱精子症配偶妊娠率优于西药。

2.5.3 精液相关指标

证据等级为低或极低。①精子密度：5篇[11，13-15，17]显示，对于少弱精子症患者精子密度的改善，中药治疗组效果更为显著。②精子活力：2篇[14-15]显示中药治疗组较对照组能更好地提升精子活力。在a级精子百分率与a＋b级精子百分率方面，3篇[11-13]显示中药治疗效果优于西药对照组。③精液量：2篇[11，14]显示中药治疗组较对照组能更好地改善少弱精子症患者精液量。④精子活率：2篇[12，15]显示，中药治疗组在提升患者精子活率方面优于西药对照组。⑤精子形态：1篇[14]显示中药治疗组在改善精子形态方面与安慰剂或维生素对照组比较差异无统计学意义。⑥精子DNA碎片指数：1篇[14]提示中药治疗组较安慰剂或维生素降低患者精子DNA碎片指数差异有统计学意义。

2.5.4 不良反应

3篇[12，15，17]提及中药治疗组的不良反应及具体症状，主要包括恶心、呕吐、口干、眩晕、便秘。

3 讨论

系统评价再评价对于证据使用者而言更具直观性与实用性[18]。本研究共纳入7篇SR/MA，从文献发表时间与基金资助情况来看，中医药治疗少弱精子症的SR/MA研究在近年逐渐得到关注。

运用AMSTAR 2量表对纳入研究进行方法学质量评价，其结果不甚理想，绝大多数（85.7%）SR/MA为极低质量。具体分析，条目1、5、6、13报告较为完整，说明大部分研究者考虑到了研究问题和纳入标准的PICO要素；多数SR/MA提及文献筛选和数据提取过程由2名研究者独立进行；大部分研究在讨论结果时考虑到了偏倚风险对结果的影响。目前存在以下几个主要问题：①仅1项研究报告了自身研究的注册情况，其余文献均未提及。SR/MA的注册是非常关键的步骤，其优点不仅在于增加研究的透明性、避免重复开展研究，也可将SR/MA存在偏倚的可能性降到最低，从而提高研究的认可度[19]。②6项研究应用的检索策略不够全面。SR/MA在检索方面的要求与传统叙述性综述存在较大差异，其特点之一就是“全面”。因此，研究者在开展SR/MA时，应尽可能地丰富文献获取途径，对潜在的研究进行补充检索，以提高证据的可靠性。③6项研究在进行文献筛选时仅给出了排除理由，未列出详细排除清单，在一定程度上对SR/MA严谨性造成影响[20]。④3项研究在进行Meta分析时未对存在的异质性进行调查与校正，这可能会使所得结果缺乏一定说服力[21]。此外，为便于证据使用者对偏倚的判断，研究者还应对SR/MA潜在的利益冲突进行报告，本研究7篇SR/MA中有6篇未满足该要求。

中医药治疗少弱精子症的临床疗效，诸多SR/MA结果给予了积极评价。但以下问题仍需关注：①缺乏高等级证据。本次GRADE证据质量分级显示，仅有2个结局指标的质量显示为中级，其余均为低级或极低级证据，对于临床实践的指导意义有限。分析发现，局限性是影响证据质量的首要原因，具体表现为纳入的原始研究在随机、盲法、隐藏方面存在缺陷。作为二次研究，SR/MA的证据质量受到原始研究设计与实施等因素的直接影响，应进一步提升相关原始研究的方法学质量，开展大样本、多中心的随机对照试验研究。此外，未来还可对该领域原始研究开展质量分析与评价，以推动中医药治疗少弱精子症证据质量的整体提升。②对于“配偶妊娠率”这一重要指标，部分研究未予足够重视。在临床研究中仅凭借实验室指标往往无法对干预效果进行全面评价[22-23]。就患者而言，配偶能否顺利妊娠是其最为关心的，也是治疗的根本目的。建议研究者在今后开展男性少弱精子症的中医药临床研究时，重视对“配偶妊娠率”的观察与追踪，以便更好地验证中医药在少弱精子症治疗方面的疗效，充分展现其临床应用价值与优势。

本研究尚存在一定局限性：①本研究仅检索了中英文文献，存在漏检可能性；②未在注册平台上发布本研究计划书；③由于评价工具的主观性，不同研究团队所得结果可能存在一定差异。

综上所述，现有证据显示中医药治疗少弱精子症具有一定疗效，但鉴于相关SR/MA的方法学质量及证据质量较低，尚需更多高质量研究加以验证。

[1] INHORN M C, PATRIZIO P. Infertility around the globe：new thinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century[J]. Hum Reprod Update,2015,21(4)：411-426.

[2] WINTERS B R, WALSH T J. The epidemiology of male infertility[J]. Urol Clin North Am,2014,41(1)：195-204.

[3] 俞旭君,余清霞,常德贵,等.成都地区男性不育症中医证型分布的调查研究[J].中华男科学杂志,2019,25(10)：909-913.

[4] JO J, KANG M J. Successful treatment of oligoasthenozoospermia using traditional Korean medicine resulting in spontaneous pregnancy：two case reports[J]. Explore (NY),2016,12(2)：136-138.

[5] 钟小冬,俞旭君,安劬.少、弱精子症治疗进展[J].中国性科学,2016, 25(2)：98-101.

[6] 杜宝昕,陶方泽,郑军状,等.少弱精子症中医辨治策略初探[J].浙江中医药大学学报,2017,41(7)：590-594.

[7] 刘健平,王泓午.循证医学[M].北京：中国中医药出版社,2017：19-20.

[8] 陶欢,杨乐天,平安,等.随机或非随机防治性研究系统评价的质量评价工具AMSTAR2解读[J].中国循证医学杂志,2018,18(1)：101-108.

[9] 陈耀龙,姚亮,NORRIS S,等.GRADE在系统评价中应用的必要性及注意事项[J].中国循证医学杂志,2013,13(12)：1401-1404.

[10] 李幼平.实用循证医学[M].北京：人民卫生出版社,2018：32-34.

[11] 李博怿,王琦,朱斌,等.中医药治疗男性少弱精子症疗效的Meta分析[J].北京中医药大学学报,2018,41(10)：863-872.

[12] 朱正川.补肾法中药与克罗米芬对照治疗少、弱精子症疗效的系统评价[D].北京：中国中医科学院,2018.

[13] 阎基,王琦,朱斌,等.生精类中成药治疗男性少弱精子症的Meta分析[J].中华中医药学刊,2018,36(4)：793-797.

[14] ZHAO M P, SHI X, KONG G, et al. Corrigendum to “The therapeutic effects of a traditional Chinese medicine formulapill for the treatment of oligoasthenozoospermia：a meta-analysis of randomized controlled trials”[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2018,2018：6109104.

[15] 安琪,邹练.生精汤类中药复方制剂治疗男性不育症Meta分析[J].中国性科学,2014,23(11)：75-81.

[16] 耿强,郭军,张健,等.补肾类中药复方制剂治疗少弱精子症的meta分析[J].中国计划生育学杂志,2012,20(5)：303-306.

[17] 李大文,孟繁华,韩伟.补肾益精类中药治疗原发性少精症的系统评价[J].广西中医学院学报,2010,13(1)：128-131.

[18] 田金徽.系统评价再评价撰写注意事项[J].中国药物评价,2019, 36(1)：1-4.

[19] 刘鸣.系统评价、meta-分析设计与实施方法[M].北京：人民卫生出版社,2011：14.

[20] 韩如雪,刘澳林,陈贤坤,等.血脂康治疗高脂血症系统评价的再评价[J].中药新药与临床药理,2019,30(1)：110-116.

[21] 王丹,翟俊霞,牟振云,等.Meta分析中的异质性及其处理方法[J].中国循证医学杂志,2009,9(10)：1115-1118.

[22] 郭新峰,赖世隆,梁伟雄.中医药临床疗效评价中结局指标的选择与应用[J].广州中医药大学学报,2002,19(4)：251-255.

[23] 陶立元,刘小莉,赵一鸣.临床研究中结局指标的选择与测量[J].中华儿科杂志,2020,58(1)：74.

TCM for Oligospermia and Asthenospermia: an Overview of Systematic Reviews

CHAO Yuxuan1, YAN Hengni1, LAN Ying2, YU Xujun3, HUANG Xiaopeng2, CHANG Degui2

To evaluate the methodological quality and the evidence quality of systematic review/Meta-analysis of TCM for oligospermia and asthenospermia.Systematic review/Meta analysis on the treatment of oligoasthenospermia with traditional Chinese medicine was retrieved from PubMed, Embase, Cochrane Library, China Knowledge Resources Database (CNKI), China Biomedical Literature Service System (CBM), China Academic Journals Database (Wanfang Data), Chinese Science and Technology Journals Database (VIP) since the establishment of the databases to May 27, 2020. Two reviewers independently screened the relevant materials and contents according to the inclusion and exclusion criteria, and then extracted and collected them. The AMSTAR 2 and GRADE were used for methodological quality evaluation and evidence quality classification.Totally seven systematic reviews/Meta-analysis were involved, including 6 Chinese papers and 1 English paper. The results of AMSTAR 2 scale showed that the methodological quality of 1 paper was low and the other 6 papers were extremely low. The results of GRADE system showed that the evidence quality of 29 outcomes was low or extremely low, and 2 outcomes were moderate.Current evidences show that TCM is effective in treating oligospermia and asthenospermia to some extent. However, in view of the low methodological quality of the relevant systematic reviews/Meta-analysis and the low level of evidence quality, more high-quality research results are still needed for the reference of evidence users.

TCM; oligospermia; asthenospermia; overview of systematic reviews; AMSTAR 2; GRADE

R2-05；R277.5

A

1005-5304(2021)08-0053-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202007585

成都中医药大学附属生殖妇幼医院专项基金（2017-EL-23、2018yky17、2018yky12）；成都中医药大学杏林学者学科人才科研提升计划（ZYTS2019005）

俞旭君，E-mail：20639179@qq.com

（收稿日期：2020-07-29）

（修回日期：2020-08-11；编辑：季巍巍）