何首乌-石菖蒲药对治疗阿尔茨海默病网络药理学研究及实验验证

杨梦琳，周小青，伍大华，张运辉，郑彩杏，童天昊

何首乌-石菖蒲药对治疗阿尔茨海默病网络药理学研究及实验验证

杨梦琳1，2，3，周小青1，2，伍大华1，4，张运辉1，2，3，郑彩杏1，2，童天昊1，2

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2. 2011数字中医药协同创新中心，湖南 长沙 410208； 3.重庆三峡医药高等专科学校中医学院，重庆 404120；4.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006

应用网络药理学方法预测何首乌-石菖蒲药对治疗阿尔茨海默病的作用靶点及相关信号通路，探讨其作用机制。通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）检索并筛选何首乌、石菖蒲的潜在活性成分，并查询活性成分作用靶点，采用DrugBank数据库和Pharmmapper服务器预测有效化学成分的作用靶点，采用Cytoscape3.7.1软件构建活性成分-靶点网络；通过DrugBank、DisGeNET、HPO数据库检索阿尔茨海默病相关基因；将活性成分作用靶点和阿尔茨海默病相关基因进行比对，得到交集靶点，利用STRING数据库构建蛋白相互作用网络；使用Cytoscape3.7.1软件根据度值、介数和紧密度筛选关键靶点，应用Metascape数据库分析关键靶点的KEGG信号通路和GO分子功能；通过MTT、ELISA和qPCR实验验证何首乌-石菖蒲对PC12细胞的保护作用。共筛选出何首乌-石菖蒲药对有效成分15个，对应靶点280个，与阿尔茨海默病交集靶点共123个，12个关键靶点的前10条KEGG通路和前20个GO分子功能涉及炎症反应和凋亡等。细胞实验表明，何首乌-石菖蒲药对能有效提高PC12细胞存活率，抑制细胞炎症反应，并抑制p38MAPK/NF-κB信号通路激活。何首乌-石菖蒲药对的多种有效成分以协同方式与多个靶点、多种途径相互作用，主要通过抑制炎症反应、抗凋亡等对阿尔茨海默病发挥重要治疗作用。

何首乌；石菖蒲；阿尔茨海默病；网络药理学；作用机制

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种以认知功能下降、精神行为功能障碍为主要表现的神经系统退行性病变[1]。AD已成为致老年人死亡的主要原因之一，受到全球相关研究人员的高度关注[2-3]。目前，抗AD药物N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体阻滞剂和乙酰胆碱酯酶（ACHE）抑制剂主要针对AD的某个单一致病靶点进行预防或治疗，可在一定程度上改善患者症状，但均不足以阻断或逆转其病理发展，且患者易耐药，不良反应较多[4-5]。中医药治疗可发挥多成分、多层次、多环节、多靶点、双向调节作用，与AD发病机制的复杂性和综合性特征非常契合。

清代程国彭《医学心悟》云：“肾主智，肾虚则智不足。”脑为髓海，脑髓的充养依靠肾的藏精功能，肾中精气充盈，则髓海得养。清代陈士铎《石室秘录》认为“痰气最盛，呆气最深”，提出“治呆无奇法，治痰即治呆也”。因此，肾虚为本、痰浊为标是AD的重要病机，补肾化痰法是防治AD的重要治法[6]。《本草纲目》记载何首乌气温、味苦涩，制用能固精益肾、养血益肝、健筋骨、乌须发，为滋补肾精良药。药理研究表明，何首乌具有抗衰老、益智、提高免疫力、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗菌、抗癌、抗诱变等作用[7-8]。石菖蒲始载于《神农本草经》，具有豁痰开窍、醒神益智、聪耳明目、化湿开胃功用，为治忘强记益智良药[9]，可改善学习记忆能力、影响中枢胆碱能神经功能、保护中枢神经元、抗神经细胞凋亡等[10]。数据挖掘研究表明，以补肾化痰祛瘀复方治疗AD随机对照研究的38个方剂中，使用频次最高的补肾化痰药对是制何首乌-石菖蒲[11]。以该药对组方治疗AD的代表方有《御药院方》养寿丹[12]、还脑益聪方[13]等，两者配伍补肾填精益智、化痰开窍，契合AD肾虚痰阻病机。本研究采用网络药理学方法，从分子水平分析何首乌-石菖蒲药对的有效成分，预测其治疗AD的作用靶点及相关信号通路，阐释何首乌-石菖蒲药对治疗AD的作用机制。

1 资料与方法

1.1 药物有效成分及靶点筛选

以“何首乌”“石菖蒲”为关键词，检索中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，http://lsp.nwu. edu.cn/tcmsp.php），得到2味中药的有效成分，基于ADME（药物吸收、分布、代谢、排泄）模型，运用OBioavail 1.1预测有效成分的口服生物利用度（OB），并以OB≥20%、类药性（DL）≥18%为条件，对有效成分进行筛选，下载并保存为Mol2格式。借助DrugBank数据库（https://www.drugbank.ca/）和Pharmmapper服务器（http://lilab.ecust.edu.cn/ pharmmapper/submit_file.php）查询成分作用靶点信息。将TCMSP筛选出的何首乌和石菖蒲化学成分以Mol2格式上传到Pharmmapper服务器，基于反向药效团匹配法，选择药效团模型，设定返回靶点数目为200，得到何首乌和石菖蒲化合物潜在的靶点信息。将何首乌-石菖蒲有效成分及其对应靶点导入Cytoscape3.7.1软件，构建有效成分-基因靶点网络。

1.2 疾病相关靶点检索

通过DrugBank、DisGeNET（http://www.disgenet. org/）、HPO（https://hpo.jax.org/app/）数据库，以“Alzheimer”为关键词进行检索，将3个数据库所得结果去除重复项，获得AD疾病相关靶点。

1.3 药物有效成分与疾病共同靶点筛选及蛋白相互作用网络构建

将何首乌-石菖蒲有效成分相关靶点和AD相关靶点导入OmicShare平台（https://www.omicshare.com/），得到二者交集靶点，将交集靶点导入STRING数据库（https://string-db.org/），选择物种为“Homo sapiens”（人源），相互作用阈值为“Highest confidence=0.9”，得到蛋白相互作用（PPI）网络。

1.4 关键靶基因筛选

应用Cytoscape3.7.1软件对PPI网络进行拓扑属性分析，计算PPI网络整体的点度中心性（degree centrality，DC）、接近中心性（closeness centrality，CC）和中介中心性（betweenness centrality，BC），以介数（betweenness）、紧密度（closeness）和度值（degree）均大于均值的靶点为关键靶点。

1.5 关键靶点代谢通路与生物过程分析

采用Metascape平台，选择“Homo sapiens”（人源），对何首乌-石菖蒲治疗AD关键靶点进行GO和KEGG通路富集分析，筛选出居前20位的分子功能和前10位的信号通路。

1.6 体外验证实验

1.6.1 细胞与试药

大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤细胞株PC12细胞，长沙赢润生物技术有限公司；β淀粉样蛋白（Aβ）25-35，美国Sigma公司；白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）ELISA测定试剂盒，南京建成生物研究所；p38MAPK、NF-κB p65引物由上海生工生物工程有限公司合成；总RNA抽提试剂（Trizol），宝生物工程（大连）有限公司；DMEM细胞培养液，赛默飞世尔生物化学制品（北京）有限公司；10%新生小牛血清，Hyclone Lab；PBS，北京索莱宝科技有限公司；FBS，吉泰远成生物科技有限公司。制何首乌100 g、石菖蒲80 g，湖南中医药大学第一附属医院。按3∶2比例称取制何首乌、石菖蒲，经水提、蒸发、浓缩为不流动的浸膏，使用时称取适量，溶解，过滤膜除菌后于-20 ℃保存。

1.6.2 细胞培养、分组及干预

PC12细胞培养于DMEM培养基（含10%FBS、1%青链霉素），37 ℃、5%CO2培养箱培养，细胞贴壁后取对数生长期细胞，分为对照组、模型组及制何首乌-石菖蒲低、中、高剂量组。对照组加入不含FBS、青链霉素的DMEM培养基孵育24 h；模型组予Aβ25-35（20 μmol/L）孵育24 h[14]；制何首乌-石菖蒲低、中、高剂量组分别予Aβ25-35（20 μmol/L）＋药物浸膏10、20、40 μg/mL孵育24 h。

1.6.3 MTT比色法检测细胞存活率

将5×MTT用稀释液稀释成1×MTT溶液，每孔加1×MTT溶液50 μL，37 ℃孵育4 h，弃上清液，每孔加入200 μL DMSO，在平板摇床上摇2～3 min使均匀，于酶标仪570 nm波长处检测吸光度（OD值），计算PC12细胞存活率。细胞存活率（%）＝（实验组OD值－空白组OD值）÷（对照组OD值－空白组OD值）×100%。

1.6.4 ELISA检测炎症因子含量

PC12细胞以1×107个/mL浓度接种于96孔板，100 μL/孔，当融合80%时，各组分别给予相应处理因素，每组设3个复孔。处理完成后收集上清液，采用ELISA测定IL-1β、IL-6和TNF-α含量，按试剂盒说明书进行操作。

1.6.5 qPCR检测p38MAPK、NF-κB p65 mRNA表达

Trizol法提取PC12细胞总RNA，反转录合成cDNA。使用Primer-BLAST设计引物序列（见表1）。反应条件为：95 ℃、3 min→95 ℃、5 s→60 ℃、1 min，40个循环；95 ℃、15 s→55 ℃、1 min→95 ℃、30 s。数据采用双标准曲线法处理，样本相对定量＝目的基因含量/内参基因含量，计算待测组目的基因相对于对照组的表达差异倍数。

表1 qPCR引物序列

基因名称引物（5’～3’）产物长度/bp β-actinF：CGCGAGTACAACCTTCTTGC 70 R：CGTCATCCATGGCGAACTGG p38MAPKF：GCACTACAACCAGACAGTGGA129 R：GTCCCCGTCAGACGCATTAT NF-κB p65F：CTGCGATACCTTAATGACAGCG194 R：AATTTGGCTTCCTTTCTTGGCT

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 何首乌-石菖蒲有效成分

共筛选出何首乌-石菖蒲药对有效成分15个，其中何首乌有效成分9个（M1～M9），石菖蒲有效成分6个（M10～M15），见表2。

2.2 药物有效成分-靶点网络

将何首乌-石菖蒲药对有效成分及相关靶点导入Cytoscape3.7.1构建有效成分-靶点网络，见图1。图中包括何首乌有效成分9个、石菖蒲有效成分6个、有效成分作用靶点280个，边代表靶点与化学成分之间的相互作用，共1 704条，体现了何首乌-石菖蒲多成分、多靶点的作用特点。

表2 何首乌-石菖蒲有效成分基本信息

编号成分中文名分子量OB/%DL M1rhein大黄酸284.2347.070.28 M2tetrahydroxy stilbene glycoside二苯乙烯苷406.3936.080.56 M3guajavarin扁蓄苷434.3829.650.70 M4tricin麦黄酮330.3127.860.34 M5questinol奎硫醇300.2824.490.30 M6emodin大黄素270.2524.400.24 M7physcion大黄素甲醚284.2822.290.27 M8polydatin虎杖苷390.4221.440.50 M9questin单甲醚284.2820.440.27 M108-Isopentenyl-kaempferol去甲脱水淫羊藿黄素354.4038.040.39 M11α-asaroneα-细辛醚208.2542.051.06 M12β-asaroneβ-细辛醚208.2536.920.85 M13(7S,7’S,8R,8’R)-eudesmin桉脂素386.4036.850.87 M14cycloartenol环阿屯醇426.7038.690.78 M15kaempferol山柰酚286.2441.880.20

2.3 阿尔茨海默病相关基因

通过DrugBank、DisGeNET和HPO数据库检索到AD相关靶点2 156个。

2.4 蛋白相互作用网络

通过比对得到AD相关靶点与何首乌-石菖蒲作用靶点的交集靶点123个，可能为何首乌-石菖蒲治疗AD的潜在靶点，PPI网络见图2，包括123个靶蛋白和806条代表蛋白之间相互作用的边。

2.5 核心靶点分析

通过Cytoscape3.7.1计算，PPI网络平均度值为13.16，平均介数为3.60×10-2，平均紧密度为0.58，度值、介数和紧密度均超过平均值的靶蛋白共12个，依次为MAPK1、MAPK14、MAPK8、TNF、CASP3、BAX、AKT1、GSK3β、INSR、CASP7、IL2、F2。这12个靶点在PPI网络中处于关键位置，可能为何首乌-石菖蒲治疗AD的关键靶点。

注：红色为何首乌有效成分，蓝色为石菖蒲有效成分，绿色为作用靶点

图2 何首乌-石菖蒲治疗AD靶蛋白PPI网络

2.6 GO和KEGG富集分析

GO富集分析显示，何首乌-石菖蒲治疗AD关键靶点的分子功能有炎症反应、MAPK级联反应、老化、记忆、NF-κB活性的正调控、凋亡过程、神经元凋亡过程的正调控、信号转导、缺氧反应等条目（见图3），表明何首乌-石菖蒲治疗AD的机制可能与炎症反应和凋亡途径密切相关。KEGG富集分析显示，关键靶点所参与的通路主要涉及阿尔茨海默病、MAPK信号通路、NF-κB信号通路、IL-17信号通路、TNF信号通路、Toll样受体信号通路、AGE-RAGE信号通路、Wnt信号通路、PI3K-Akt信号通路等（见图4），表明何首乌-石菖蒲可能主要通过调控炎症反应和凋亡信号通路治疗AD。

图3 何首乌-石菖蒲治疗AD关键靶点GO富集分析分子功能气泡图

图4 何首乌-石菖蒲治疗AD关键靶点KEGG富集分析代表性通路

2.7 制何首乌-石菖蒲对PC12细胞存活率的影响

与对照组比较，模型组PC12细胞存活率明显降低，差异有统计学意义（＜0.01）；与模型组比较，随着制何首乌-石菖蒲浓度升高，PC12细胞存活率显著上升（＜0.05，＜0.01），表明制何首乌-石菖蒲对PC12细胞具有明显保护作用。见表3。

表3 各组PC12细胞存活率比较（±s，%）

注：与对照组比较，**＜0.01；与模型组比较，▲＜0.05，▲▲＜0.01

2.8 制何首乌-石菖蒲对PC12细胞上清液炎症因子含量的影响

PC12细胞培养24 h后，与对照组比较，模型组IL-1β、IL-6和TNF-α含量均显著升高（＜0.01）；与模型组比较，制何首乌-石菖蒲中、高剂量组IL-1β、IL-6和TNF-α含量均显著降低（＜0.05，＜0.01），表明制何首乌-石菖蒲对PC12细胞炎症反应有明显抑制作用。见表4。

表4 各组PC12细胞上清液IL-1β、IL-6和TNF-α含量比较（±s，pg/mL，n＝3）

注：与对照组比较，**＜0.01；与模型组比较，▲＜0.05，▲▲＜0.01

2.9 制何首乌-石菖蒲对PC12细胞p38MAPK、NF-κB p65 mRNA表达的影响

与对照组比较，模型组p38MAPK、NF-κB p65 mRNA表达显著升高（＜0.01）；与模型组比较，制何首乌-石菖蒲低、中、高剂量组p38MAPK、NF-κB p65 mRNA表达明显降低（＜0.05，＜0.01）。见表5。

表5 各组PC12细胞p38MAPK、NF-κB p65 mRNA表达比较（±s）

注：与对照组比较，**＜0.01；与模型组比较，▲＜0.05，▲▲＜0.01

3 讨论

本研究筛选出何首乌-石菖蒲的有效成分，并得出该药对治疗AD相关靶点。何首乌有效成分中二苯乙烯苷（M2）活性最高，可作用于43个靶点，石菖蒲中活性最高的成分是β-细辛醚（M12），作用靶点达36个。研究发现，二苯乙烯苷可降低BACE1、Caspase-3表达，减少Aβ产生，改善神经元损伤，从而发挥对AD的治疗作用[15-16]。β-细辛醚可调节β淀粉样前体蛋白的过量表达、分解排泄和自由基代谢，从而发挥治疗AD的作用[17-18]。

在本研究筛选出的信号通路中，与何首乌-石菖蒲靶点关联度最高的是MAPK信号通路，其次为NF-κB信号通路和IL-17信号通路。MAPK信号通路在哺乳动物类细胞主要由p38信号通路、ERK信号通路和JNK信号通路组成。据报道，痴呆的严重程度与p38在脑组织中表达水平高低有很大关联[19]。Aβ和细胞因子可活化p38，刺激炎性细胞产生炎性因子及超氧自由基，这些物质可不断激活炎性细胞，进一步加重炎症反应，从而促进AD的发生和发展[20]。核因子-κB（NF-κB）不仅参与学习记忆、机体免疫、神经元可塑性调节，还参与神经系统中多种基因的调控、细胞凋亡信号的传导过程，在一定程度上影响AD的发生和发展。研究表明，Aβ可激活体外培养的神经细胞内NF-κB[21]，被激活的NF-κB转录入核，进一步表达促炎介质[22]，IL-1、IL-6等促炎介质通过正反馈提高NF-κB活性，使炎症因子不断产生和释放，即启动神经炎症级联反应，导致炎症反应扩大，从而导致神经元损伤。NF-κB作为P38MAPK的重要下游信号因子，直接激活p38MAPK后可诱导NF-κB活化[23]。本研究显示，制何首乌-石菖蒲能有效抑制p38MAPK/NF-κB信号通路的激活，进而抑制Aβ25-35诱导的PC12细胞的炎症反应。

细胞实验结果表明，制何首乌-石菖蒲水提取物能有效抑制Aβ25-35诱导的PC12细胞炎症反应，提高细胞存活率，下调p38MAPK/NF-κB信号通路。

综上，何首乌-石菖蒲治疗AD具有多通路、多靶点协同作用，本研究结果可为临床治疗AD提供依据。

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Network Pharmacology Research and Experimental Calidation of Polygonimultiflori Radix- Acori Tatarinowii Rhizoma in Treating Alzheimer Disease

YANG Menglin1,2,3, ZHOU Xiaoqing1,2, WU Dahua1,4, ZHANG Yunhui1,2,3, ZHENG Caixing1,2, TONG Tianhao1,2

To predict the targets and related signaling pathways of Polygonimultiflori Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma in the treatment of Alzheimer disease and explore the mechanism by network pharmacology method.The potential active components of Polygonimultiflori Radix and Acori Tatarinowii Rhizoma were searched and screened through TCMSP databases, and queried the target points of the active ingredients. The targets of the effective chemical constituents of Polygonimultiflori Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma was predicted by DrugBank database and Pharmmapper server, and the active components-targets network was construct by Cytoscape 3.7.1. Alzheimer disease related genes were retrieved through DrugBank, DisGeNET, HPO databases. The intersection target was obtained by comparing the target of the active ingredient with the genes related to Alzheimer disease, and the protein interaction network was constructed by the STRING databases. Cytoscape 3.7.1 software was used to screen key targets based on degree value, betweenness and tightness, and Metascape database was used to analyze the KEGG signal pathway and GO molecular function of key targets. The protective effect of Polygonimultiflori Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma on PC12 cells was verified by MTT, ELISA and qPCR experiments.A total of 15 active components of Polygonimultiflori Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma were screened, corresponded to 280 targets, included 123 targets that intersect with Alzheimer disease, the top 10 KEGG signaling pathways and the top 20 GO molecular functions of 12 key target involved inflammation, apoptosis, etc. Cell experiments also proved that Polygonimultiflori Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma could effectively improved the cell survival rate of PC12 cells, and inhibited inflammation of PC12 cells and the activation of p38MAPK/NF-κB signaling pathway.A variety of active components of Polygonimultiflori Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma interact with multiple targets and multiple pathways in a synergistic manner, and play an important role in the treatment of Alzheimer disease mainly by inhibiting inflammation and anti-apoptosis.

Polygonimultiflori Radix; Acori Tatarinowii Rhizoma; Alzheimer disease; network pharmacology; mechanism of action

R259.92；R285

A

1005-5304(2021)08-0036-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202005395

国家自然科学基金（81373702、81874462）

周小青，E-mail：1470128077@qq.com

（收稿日期：2020-05-22）

（修回日期：2020-06-24；编辑：陈静）