耐多药结核病治疗药物演变与新进展

李杨，张文宏

（复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040）

自1882年Robert Koch首次分离出导致结核病（tuberculosis，TB）的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），人类抗击TB的脚步就从未停止。20世纪中晚期异烟肼（rifampicin）和利福平（isoniazid）这2个强效抗TB药物的发现使得控制TB成为可能。特别是20世纪70年代利福平的广泛使用成功缩短了抗TB治疗疗程，并显著提高治疗效果。但同时不可避免地开始迅速出现耐多药结核病（multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB），并在世界多个国家暴发[1]。MDR-TB是指对异烟肼和利福平耐药的结核分枝杆菌引起的TB[2]，MDR-TB已引起全球的极大关注。MDR-TB的治疗相较于药物敏感性结核病（drug susceptible TB，DS-TB）更加复杂与昂贵，而治疗效果却差强人意，目前其全球平均治疗成功率仅55%[3]。更糟的是，MDR-TB治疗一旦失败，则有很大可能进化出更严重的耐药菌，演变为对氟喹诺酮类和至少1种氨基糖苷类（阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素）均耐药的广泛耐药结核病（extensively resistant tuberculosis，XDR-TB）。

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）所提出的遏制TB战略（End TB Strategy）目前已进入“2015年后”阶段，WHO提出在2035年消除TB的目标，而如何提高MDR-TB的治疗成功率将是全球研究者的攻坚难题[4]。事实上，近20年以来全球各国研究组织均在MDR-TB治疗领域不断探索。WHO于1997年颁布第一版《耐药结核病治疗指南》[5]，开始对MDR-TB患者进行初步系统管理。基于直接督导下的短程化疗（directly observed treatment，short-course，DOTS） 策 略 在DS-TB控制的成功经验，WHO于2000年进一步扩大和加强DOTS，提出DOTS-Plus策略，以更好地管理MDR-TB患者，减少MDR-TB传播。之后，随着各类二线药物，包括氟喹诺酮类、利奈唑胺、氯法齐明、贝达喹啉等临床研究证据的总结积累，WHO分别于2006年、2008年、2011年、2016年和2018年多次更新治疗指南。本文基于WHO指南更新，讨论不同抗TB药物的治疗特点、在MDRTB治疗中的角色变迁，以及在中国应用的前景作分析。

1 《耐药结核病规划管理指南：1997年版》提供MDR-TB的基本治疗方案

1991年召开的世界卫生大会上公布一组数据：全世界约有17万人感染结核分枝杆菌，占世界总人口数的1/3；针对这个严峻形势，提出要在痰菌培养阳性患者人群中实现85%以上的治疗成功率。为了实现这个目标，WHO提出DOTS策略。DOTS策略的强力实施成功遏制了TB的进一步发展。但DOTS策略主要针对DS-TB，并不能成功管理MDR-TB患者。为了提供更规范的二线抗TB药物信息，WHO在1997年针对MDR-TB推出此《耐药结核病规划管理指南（1997年版）》（以下简称1997年版WHO指南）[5]。

1997年版WHO指南认为，大部分MDR-TB病例为DS-TB治疗失败患者，即由于治疗不规范所导致的获得性耐药（acquired drug resistance）。面对利福平和异烟肼均耐药的患者，WHO推荐至少5类抗TB药物组成的联合方案，方案应以氨基糖苷类[卡那霉素（kanamycin）、阿米卡星（amikacin）、卷曲霉素（capreomycin）]、乙硫异烟胺（ethionamide）或丙硫异烟胺（prothionamide）、氟喹诺酮类（氧氟沙星、环丙沙星）等二线药物为基础；同时仍可选用吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一线抗TB药物；如果出现乙胺丁醇耐药，可从环丝氨酸、对氨基水杨酸等二线抗TB药中再选取一种，以构成有效初始方案。在选用药物时，需平衡考虑药物杀菌活性（bactericidal activity）、灭菌活性（sterilizing activity）、安全性、耐受性等多个方面[6]，其中细菌学有效性仍是首要考量指标。

在1997年版WHO指南中，氨基糖苷类药物为MDR-TB治疗的首选药物。链霉素（streptomycin）作为氨基糖苷类的代表，是治疗DS-TB的首选药物，在一线抗TB药物中其体外杀菌活性最为突出[7]。用于治疗MDR-TB的氨基糖苷类药物包括阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素，其最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）是常规用药剂量达到的血药浓度的5 ～ 10倍[5]。对于链霉素耐药的结核分枝杆菌，体外实验证实阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素亦可起到一定杀菌作用；其中卷曲霉素交叉耐药可能性更低，部分阿米卡星和卡那霉素耐药菌株可对卷曲霉素敏感[8]。因此，尽管氨基糖苷类需要肌肉注射，药物耐受性并不高，且有可能引起耳鸣、听力下降和肾功能损害等多种不良反应[9]，在1997年版WHO指南中，仍被列为MDR-TB的核心治疗药物。近10年以来，随着其他更强效杀菌药物如利奈唑胺、贝达喹啉等的应用，具有难以耐受的不良反应的氨基糖苷类药物地位逐渐下降。

丙硫异烟胺和乙硫异烟胺同属于硫代酰胺类药物，是异烟肼的类似物；同属于杀菌剂[10]，具体杀菌机制尚不明确。丙硫异烟胺及乙硫异烟胺与异烟肼存在部分交叉耐药。在利福平出现之前，丙硫异烟胺和乙硫异烟胺均为治疗复治结核病患者的重要药物。这2类药物杀菌效能类似，丙硫异烟胺消化道不良反应较乙硫异烟胺更少，因此耐受性更好[11]，在临床中应用更为广泛，我国目前亦主要生产丙硫异烟胺。需要注意的是，与乙硫异烟胺相比，丙硫异烟胺更容易引起肝损伤，肝损伤发生率可达15.9%[12]。但有关这2类药的高质量前瞻性研究比较缺乏，大部分研究论文发表于20世纪[13]，WHO指南对它们的推荐逐渐较少。

1997年版WHO指南还将氟喹诺酮类药物列为核心药物，包括氧氟沙星和环丙沙星，均属于第二代氟喹诺酮类药物，但目前逐渐被新一代氟喹诺酮类替代。

2 《DOTS-Plus试点项目的耐多药结核病管理指南》吸取DOTS的经验

DOTS策略的有力推行成功治疗了全球约85%的TB患者，为了扩大DOTS策略的成果、进一步控制MDR-TB的发生和传播，WHO提出了DOTSPlus策略[14]，这尤其适用于已经实施DOTS方案的国家和地区。DOTS-Plus策略并不是针对少数资源丰富、有条件进行各项结核分枝杆菌药敏试验（drug susceptibility testing，DST）的地区，而是旨在为条件有限的中低收入国家或地区提供治疗原则指导。《DOTS-Plus试点项目的耐多药结核病管理指南》推荐MDR-TB患者须应用至少3种有效的抗TB药物联合1种注射类药物，治疗疗程要求至少18个月。由于缺乏证据更新，该指南对于具体药物或方案并没有特别推荐，与1997年版WHO指南基本一致。

3 《耐药结核病规划管理指南：2008年紧急修订版》建立MDR-TB的药物分组

2006年WHO再次更新MDR-TB治疗指南，但因XDR-TB在全球各个区域的出现，原有TB控制工作受到严重威胁。南非一队列研究显示，HIV合并XDR-TB感染患者死亡率高达98%[15]。于是在2008年WHO根据遏制TB策略紧急对指南进行修订，《耐药结核病规划管理指南：2008年紧急修订版》（以下简称2008年版WHO指南）就如何管理MDR-TB提供最新指导和建议[16]。

2008年版WHO指南中，首次明确对各类抗TB药物进行分组（见表1），建议按照先后顺序选择药物以制定方案。该指南中药物分组并不针对MDR-TB，而是针对所有TB，因此仍将可能敏感的一线口服抗TB药物如吡嗪酰胺作为第1组药物。该版指南所推荐治疗方案延续2006年版更新的MDR-TB治疗指南，即至少包括4种口服有效药物（吡嗪酰胺或乙胺丁醇、1种氟喹诺酮类、1种注射类药物、1种口服二线抗TB药物）；注射类药物至少使用6个月；总疗程至少在痰培养阴转后再持续18个月。

2008年版WHO指南中为了应对更严重的耐药状况，特别是XDR-TB患者，在治疗推荐药物中有2个重要调整。首先，推荐药物中加入新一代氟喹诺酮类药物（later-generation fluoroquinolones），不再建议用环丙沙星[17-18]。这一改变主要基于21世纪初的动物实验和早期杀菌活性（early bactericidal activity，EBA）结果（EBA定义为抗TB治疗最初2 d内每日每毫升痰液中活菌数平均下降速率的对数值，是衡量抗TB药物体内杀菌活性的重要指标[19]）。随着不同杀菌机制药物的出现，目前EBA观察时间逐渐延长至7 d或14 d。根据早期EBA研究结果，新一代氟喹诺酮类展现出了稍逊于异烟肼的杀菌活性[20-22]，从而在抗TB治疗，特别是MDR-TB治疗中具有重要地位。之后尽管WHO指南不断更新，新一代氟喹诺酮类药物始终是MDR-TB治疗最为关键的核心药物。具体选药包括左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星，但因加替沙星不良反应较大，在临床应用受到一定限制，故未纳入该版指南。研究显示，新一代氟喹诺酮类能克服氟喹诺酮类低水平耐药，这解决了一部分XDR-TB的治疗困境。但由于新一代氟喹诺酮在呼吸道细菌感染等感染性疾病中被广泛应用，耐药问题日益突出。国内数据显示，MDR-TB中莫西沙星耐药率从2000年的11%上升到2010年的42%[23]。故治疗前，应开展氟喹诺酮类药物药敏检测。对于氧氟沙星耐药患者或低水平左氧氟沙星耐药患者，在应用莫西沙星时应警惕获得性耐药的发生。

其次，2008年版WHO指南纳入第5组“疗效不确切药物”，为XDR-TB患者提供多种备选。其中包括氯法齐明和利奈唑胺2类新增适应证药物（repurposed drug）。氯法齐明既往主要用于治疗麻风分枝杆菌感染[24]；利奈唑胺则主要用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的治疗。至该版指南发布时，并无可靠的循证学依据或药代动力学研究支持这2类药物在MDR-TB中的应用，其相关研究多于2010年后才有所开展和报道。

4 《2011年耐药结核病规划管理指南》启用循证医学原则推荐治疗方案

截至2008年版WHO指南，WHO在进行推荐药物和方案时多基于单队列研究结果和（或）临床经验，缺乏高质量临床研究。自2009年开始，有关MDR-TB各类临床研究逐步开展；新药或新增适应证药物及各类新方案的疗效也开始得到高质量前瞻性的验证[25]。《2011年耐药结核病规划管理指南》（以下简称2011年版WHO指南）的突出贡献是在MDR-TB治疗领域引入循证医学证据等级与评价系统（GRADE系统）[26-27]。同时，国际上成立了MDR-TB基于单个病例的荟萃分析协作组（the Collaborative Group for Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB），对既往临床资料进行总结，其荟萃结果可用于指南推荐证据[28-29]。2011年版WHO指南对MDR-TB治疗方案的推荐也更为具体，其核心方案由2008年版WHO指南的“至少4种有效或基本有效药物”更改为“吡嗪酰胺加上至少4种有效或基本有效二线抗TB药物”。

5 《WHO耐药结核病治疗指南：2016年更新版》开始介绍新型治疗方案

2010年左右，全球MDR-TB治疗领域进展迅速，取得多项重要突破，这集中反映在《WHO耐药结核病治疗指南：2016年更新版》（以下简称2016年版WHO指南）中[30]。

第一，2016年版WHO指南基于循证学证据对各类抗TB药物进行重新分组（见表2）。氟喹诺酮类作为最为核心的治疗MDR-TB药物列为A组；而既往排列更前的二线注射类药物降级至B组；C组药物仍是其他核心二线口服药物，除原有丙硫异烟胺/乙硫异烟胺和环丝氨酸外，还包括了利奈唑胺和氯法齐明这2种原先在第5组的药物；D组药物为附加药物，具体分为D1组药物即一线抗TB药包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼，D2组药物即新药包括贝达喹啉和德拉马尼，D3组药物即疗效未证实的其他口服药物。

表2 2016年WHO《耐药结核病规划管理指南》推荐药物及分组Table 2 Group of anti-tuberculosis drugs according to Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, update 2016

第二，以缩短疗程为导向的治疗策略开始为WHO所推荐。2010年孟加拉方案出台，开启了MDR-TB短程治疗时代[31]。与治疗MDR-TB的传统方法比，孟加拉方案价格低、疗程短（既往疗程长达2年）。该方案治疗的强化期为4～6个月，用药包括加替沙星、卡那霉素、氯法齐明、丙硫异烟胺、高剂量异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；之后序贯5个月治疗，用药包括加替沙星、氯法齐明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。该方案的主要应用人群为未接受或接受二线抗TB药物治疗不足1个月的新诊断的MDR-TB患者和利福平耐药结核病（rifampicinresistant tuberculosis，RR-TB）患者。该方案成功地将疗程缩短至9 ～ 11月，将无复发治疗成功率提高至87.9%，较WHO报道的全球平均治疗成功率提高30%以上[29]。随后，亚非洲国家的临床验证试验也较好地证实了孟加拉方案的优越性[32-34]。在2016年版WHO指南中开始推广改良版的标准短程方案（即莫西沙星替代加替沙星）。

第三，随着快速分子诊断技术等在TB诊断方面的迅速开展，越来越多的患者诊断为RR-TB。根据2016年版WHO指南，这部分患者治疗方案原则与MDR-TB患者选药保持一致。

在2016年版WHO指南中涉及到多种新药及新增适应证。首先是进入C组药物的利奈唑胺和氯法齐明。自2010年开始逐渐有利奈唑胺用于难治性MDR-TB或XDR-TB治疗的报道[35]。利奈唑胺作为抑菌药物，EBA可达0.18 ～ 0.26[36]。2项前瞻性随机对照研究（randomized control trial，RCT）显示，利奈唑胺能显著提高XDR-TB患者的痰菌转阴率，从而明显改善治疗结局[37-38]。有关氯法齐明的研究证据较利奈唑胺稍显不足。2015年我国唐神结教授主持的一项RCT研究显示，氯法齐明可加快痰菌转阴和肺结核空洞闭合[39]。同时，氯法齐明在药代动力学研究中展现出潜在的灭菌活性，从而可作为缩短疗程的药物[40]，基于此，氯法齐明被纳入孟加拉方案和WHO推荐的标准短程方案，其在MDR-TB治疗中的地位亦得到提高。

另外，2016年版WHO指南推荐药物中新增贝达喹啉和德拉马尼，主要是基于这2种药物的Ⅱ期及Ⅲ期临床试验结果[41-44]。

6 《WHO耐药结核病治疗指南：2018年更新版》开启全口服治疗方案

2018年，WHO对MDR-TB指南再次更新即《WHO耐药结核病治疗指南：2018年更新版》（以下简称2018年版WHO指南）[45]，提出了以莫西沙星、利奈唑胺、贝达喹啉为基础的四药联合的长程治疗方案，代表全口服治疗时代的到来。药物地位的变更本质是不同药物循证学证据的不断积累。该版指南更新主要基于2018年《柳叶刀》（theLancet）杂志发表的一篇纳入12 000余人的系统综述分析[46]。基于出色的杀菌能力及良好的安全性，新一代氟喹诺酮类药物成为治疗MDR-TB的核心药物；相对地，氨基糖苷类不良反应较多且多不可逆，其地位开始有所动摇[47]。随着MDR-TB治疗体系逐渐规范与完善，WHO反复强调选择药物时需要平衡药物获益和风险，药物不良反应逐渐成为治疗过程中着重管理的关键环节，也是制定治疗方案时需要考虑的重要因素。注射类药物虽然增加了痰菌转阴的机会，但同时也因耐受性差、不良反应大影响患者依从性，继而不利于最终治疗结局。研究显示，阿米卡星敏感患者应用阿米卡星可明显改善治疗结局，但卡那霉素和卷曲霉素[48]将增加不良治疗结局[46]。长期以来由于备选药物有限，MDR-TB标准长程治疗方案中一直包含有6个月的注射药物强化期治疗。随着更多强效杀菌药物的出现，全口服MDR-TB治疗方案得以实现[49]。近期有研究显示，贝达喹啉替代二线注射药物后可显著提高治疗成功率[50]。基于此，2018年版WHO指南建议长程方案中强化期所使用的“强化”药物由注射类药物更改为贝达喹啉，强化期疗程仍为6个月。在2018年版WHO指南公布之前，已有多项前瞻性临床研究正在对不同新药组成的各种全口服方案进行探索[51]，包括NC-005研究（NCT02193776）、Nix-TB研究（NCT02333799）、MDR-END研究（NCT02619994）[52]、TB-PRACTECAL研究（NCT02589782）、NeXT研究（NCT02454205）、STREAM研究（第2阶段）（NCT02409290）等[53]。其中Nix-TB研究结果表明，利奈唑胺、贝达喹啉和PA-824的三药联合全口服方案可实现89%的治疗成功率，提示超短程口服方案具有一定可行性[54]。但该版指南中所推荐的部分药物在我国尚未广泛应用，特别是PA-824，其在国内的实施效果仍有待评估。

7 《整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗》将短程与全口服作为努力方向

WHO于2020年6月发布了《整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗》（以下简称2020年版WHO指南）[55]，基于新的循证医学证据，对耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）短程和长程治疗方案提出了新的建议。2020年版WHO指南中，首次推荐了全口服短程方案：4 ～ 6个月贝达喹啉-左氧氟沙星/莫西沙星-氯法齐明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇-高剂量异烟肼-乙硫异烟胺/5个月左氧氟沙星/莫西沙星-氯法齐明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇（4～6 Bdq-Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx/Mfx-Cfz-Z-E），并将其推荐为喹诺酮类药物敏感的MDR/RR-TB患者的首选方案。

8 结语

抗TB化学治疗是抗TB治疗的基石。MDR-TB治疗方案和所用药物较DS-TB更为复杂，不同药物以及组成的不同方案各有特点。在目前MDR-TB高疫情的压力下，应选用足够数量的强效杀菌和灭菌药物；同时密切关注药物不良反应，尽可能考虑到药物的可及性及耐受性。新一代氟喹诺酮类、贝达喹啉、利奈唑胺将是现阶段解决中国MDR-TB低治疗成功率的关键药物。