大株红景天注射液治疗冠心病心绞痛的有效性和安全性的系统评价

李德恒 ，王天园 ，张会娜 ，冯硕 ，胡晶 ，王宏 ，李博 *

冠心病是全球心血管疾病中常见的一种，心绞痛是冠心病常见的分型之一，容易发生恶性心律失常和急性心肌梗死［1］，中国现有患心血管疾病人数为2.9亿，且患病率呈上升趋势。和其他疾病相比，心血管疾病死亡率居首位，占居民死亡构成的40%［2］，严重影响人类寿命［3-4］。药物治疗是目前有效、重要的治疗手段之一［5］。目前临床指南针对冠心病心绞痛常用药物为β-受体阻滞剂、硝酸酯类药物、他汀类药物等，但可能引起低血压、内皮功能损害、肝脏损害和肌病等不良反应［6］。红景天味甘、苦，性平，归肺、心经。具有平喘通脉、活血益气之功，用于心痛胸痹、血瘀气虚、气喘倦怠等疾病［7］。红景天及其相关制剂已逐渐应用于心血管疾病治疗中，其治疗机制也逐渐明确［8］。大株红景天注射液已在国内应用多年，目前对该药物的系统评价还不够全面。本研究对大株红景天注射液治疗冠心病心绞痛进行Meta分析，目的在于为大株红景天注射液治疗冠心病心绞痛的治疗效果提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计类型 随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 入选病例患者信息符合冠心病、心绞痛诊断标准［9］。

1.1.3 干预措施 试验组临床治疗以指南［9］推荐的西药常规治疗为主，在此基础上辅以大株红景天注射液通过静脉滴注的方式进行治疗。对照组临床治疗方案以冠心病心绞痛相关指南推荐的西药常规治疗为主要治疗方案。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：心绞痛疗效、心电图疗效（疗效标准均符合《稳定性冠心病诊断与治疗指南》［9］）；次要结局指标：血液流变学指标（高切变率下全血黏度、低切变率下全血黏度、纤维蛋白原、D-二聚体）、氧化应激标志物〔超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）〕、C反应蛋白（CRP）、临床有效率、不良反应发生率。

1.2 排除标准 （1）文献类型为综述性研究；（2）重复发表的研究；（3）未能获取全文的研究；（4）研究方案中设计的试验组治疗方案使用了除大株红景天注射液以外的药物；（5）未能提取到所需分析数据的研究。

1.3 检索策略 计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMBase、中国知网（CNKI）、维普网、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、万方数据知识服务平台等数据库，检索时间均从建库至2021-01-13。中文检索词包括：大株红景天注射液，冠心病心绞痛，随机。英文检索词包括：Sofren Injection，Rhodiola Wallichiana Injection，Ngina Pectori。 根 据各数据库特点要求，采取主题词并用自由词的方式，或用上述检索词在主题、全文、关键词、题目等进行综合检索。

1.4 文献筛选与资料数据提取 由2名研究者根据确定的文献纳排标准独立进行文献筛选，结合本研究纳入文献相关特点，制定文献信息提取表，主要包括以下信息：（1）第一作者姓名；（2）发表时间；（3）样本量；（4）研究对象平均年龄；（5）干预措施；（6）疗程；（7）结局指标。意见不一致时通过咨询第三方评价者意见，共同讨论决定。

1.5 偏倚风险评价 根据Cochrane Handbook 5.3.0提供的文献评价标准对所纳入的研究进行偏倚风险评价，包括随机序列产生、分配隐藏、对研究者及受试者施盲、研究结局盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚共7条进行风险偏倚评估。每个条目若满足即为低风险，不满足即为高风险，研究中无充足信息判断即为偏倚风险不明。另根据Cochrane Handbook 5.3.0提供的文献评价标准逐条对纳入研究进行方法学质量评价。偏倚风险评价、方法学质量评价均由2名研究者独立进行，意见不一致时通过咨询第三方评价者意见，讨论决定。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta统计分析。二分类变量选用相对危险度（relative risk，RR）及其95% 可信区间（confidence interval，CI）为统计量；连续性变量同一干预措施测量方法或单位完全相同时选用均数差（mean difference，MD）及其95%CI为统计量；不同测量方法或不同单位的连续型变量选用标准化均数差（standard mean difference，SMD）及其95%CI为统计量。纳入研究的异质性采用Q检验结合I2判断异质性大小，若0＜I2＜50%且P＞0.10认为无明显异质性，选用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%且P≤0.10认为存在异质性，需要对异质性来源进行分析，如临床异质性不明显时，选用随机效应模型进行Meta分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索与筛选 根据检索策略检索出相关文献142篇，其中CNKI 39篇、中国生物医学文献数据库（SinoMed）21篇、维普网25篇、万方数据知识服务平台55篇、PubMed 2篇、EMBase 0 篇、The Cochrane Library 0 篇。去重后剩余 78 篇，阅读题录和摘要筛选后剩余30篇，阅读全文根据纳排标准筛选后确定纳入28篇［10-37］，具体文献筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of RCTs screening

2.2 纳入研究的基本特征 本研究共纳入文献28篇，均为RCT研究，共纳入2 475例患者，文献基本特征详见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of included RCTs

2.3 纳入文献质量评价 纳入文献整体偏低，主要存在选择偏倚，用了错误的随机方法或没有交代清楚随机序列的产生方法。（1）随机分配方法：研究均提及随机，其中12项［10-21］说明了随机方法，有10项［10-12，14-20］为随机数字表法，2项用了错误的随机方法［13，21］；16项［22-37］未提及随机方法。（2）分配方案隐藏：研究均未分配隐藏。（3）对研究者和受试者施盲情况：研究均未设盲。（4）研究结局盲法评价情况：研究均未对研究结局进行盲法评价。（5）结局数据的完整性：研究已完成的结局数据均具有完整性。（6）选择性报告研究结果情况：研究均未选择性报告研究结果。（7）其他偏倚来源：研究均未提及其他偏倚情况。纳入研究方法学质量评价，见表2；偏倚风险评价，见图2；偏倚风险总结，见图3。

表2 纳入文献方法学质量评价Table 2 The methodological quality of included RCTs

图2 偏倚风险评价Figure 2 Risk of bias assessment graph of included RCTs

图3 偏倚风险总结Figure 3 Risk of bias assessment summary for each included RCT

2.4 Meta分析

2.4.1 心绞痛疗效 12 篇文献［11-13，18，22，24，27，29，30，33，34，36］介绍了治疗心绞痛的疗效，共1 164例患者。行异质性检验，I2=62%，P=0.002，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗心绞痛疗效优于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.22，95%CI（1.13，1.31），P＜0.000 01〕，见图 4。

图4 两组治疗心绞痛疗效比较的森林图Figure 4 Forest plot comparing the angina response to treatment between two groups

2.4.2 心电图改善率 19 篇文献［10，13，14，16，18-21，23-25，27，29，30，32-34，36，37］介绍了心电图改善率，共 1 595 例患者。行异质性检验，I2=45%，P=0.02，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组心电图改善率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.22，95%CI（1.16，1.29），P＜0.000 01〕，见图5。

图5 两组心电图改善率比较的森林图Figure 5 Forest plot comparing the electrocardiographic response rate to treatment between two groups

2.4.3 血液流变学指标

2.4.3.1 高切变率下全血黏度 5 篇文献［11，24，26，32，33］介绍了改善高切变率下全血黏度效果，共446例患者。行异质性检验，I2=0，P=0.97，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组改善血液流变学指标高切变率下全血黏度效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.06，95%CI（-1.20，-0.91），P＜0.05〕，见图 6。

图6 两组改善高切变率下全血黏度效果比较的森林图Figure 6 Forest plot comparing the decrease in whole blood viscosity under a high shear rate between two groups

2.4.3.2 低切变率下全血黏度 4 篇文献［11，24，32，33］介绍了改善低切变率下全血黏度效果，共366例患者。行异质性检验，I2=0，P=1.00，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组改善低切变率下全血黏度效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.61，95%CI（-1.90，-1.31），P＜0.000 01〕，见图 7。

图7 两组改善低切变率下全血黏度效果比较的森林图Figure 7 Forest plot comparing the decrease in the viscosity of whole blood under a low shear rate between two groups

2.4.3.3 纤维蛋白原 6 篇文献［11，24，26，32，33，37］介绍了改善纤维蛋白原效果，共529例患者。行异质性检验，I2=0，P=0.88，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组改善纤维蛋白原效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=-0.36，95%CI（-0.48，-0.24），P＜0.000 01〕，见图 8。

图8 两组改善纤维蛋白原效果比较的森林图Figure 8 Forest plot comparing the improvement in fibrinogen between two groups

2.4.3.4 D- 二聚体 5 篇文献［11，24，26，32，33］介绍了改善 D- 二聚体效果，共446例患者。行异质性检验，I2=0，P=1.00，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组改善D-二聚体效果优于对照组，差异无统计学意义〔MD=-19.84，95%CI（-45.58，-5.91），P=0.13〕，见图 9。

图9 两组改善D-二聚体效果比较的森林图Figure 9 Forest plot comparing the improvement in D-dimer between two groups

2.4.4 氧化应激标志物

2.4.4.1 SOD 2篇文献［17，25］介绍了改善SOD效果，共199例患者。行异质性检验，I2=0，P=0.66，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组改善SOD效果优于对照组，差异有统计学意义〔SMD=2.52，95%CI（2.14，2.89），P＜0.000 01〕，见图 10。

图10 两组改善SOD效果比较的森林图Figure 10 Forest plot comparing the improvement in SOD between two groups

2.4.4.2 MDA 2篇文献［17，25］介绍了改善MDA效果，共199例患者。行异质性检验，I2=86%，P=0.008，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组改善MDA效果优于对照组，差异有统计学意义〔SMD=2.56，95%CI（-3.57，-1.56），P＜0.000 01〕，见图 11。

图11 两组改善MDA效果比较的森林图Figure 11 Forest plot comparing the improvement in malondialdehyde between two groups

2.4.5 CRP 2篇文献［17，34］介绍了改善CRP效果，共192例患者。行异质性检验，I2=0，P=0.99，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组改善CRP效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=-2.15，95%CI（-2.62，-1.68），P＜0.000 01〕，见图 12。

图12 两组改善CRP效度的森林图Figure 12 Forest plot comparing the improvement in CRP between two groups

2.4.6 临 床 有 效 率 16 篇 文 献［10，14-17，19-21，23，25，26，28，31，32，35，37］介绍了临床有效率改善情况，共 1 311 例患者。行异质性检验，I2=0，P=0.76，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组临床有效率优于对照组，差异有统计学 意 义〔RR=1.24，95%CI（1.17，1.30），P＜0.000 01〕，见图13。

图13 两组临床有效率比较的森林图Figure 13 Forest plot comparing the clinical response rate between two groups

2.4.7 不良反应发生率 5 篇文献［16-17，20，27，34］介绍了不良反应发生率，共440例患者。行异质性检验，I2=0，P=0.45，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.68，95%CI（0.35，1.35），P=0.27〕，见图14。

图14 两组不良反应发生率比较的森林图Figure 14 Forest plot comparing the incidence of adverse reactions between two groups

2.4.8 发表偏倚 对结局指标心绞痛疗效、心电图疗效、临床有效率进行发表偏移分析，发现漏斗图均存在不对称，提示存在发表偏移，见图15～17。由于其他结局指标的Meta分析纳入研究不足10篇，因此未进行漏斗图分析其发表偏移。

图15 心绞痛疗效漏斗图Figure 15 Funnel plot of publication bias in RCTs estimating the angina response to treatment

图16 心电图疗效漏斗图Figure 16 Funnel plot of publication bias in RCTs estimating the electrocardiographic response to treatment

图17 临床有效率漏斗图Figure 17 Funnel plot of publication bias in RCTs estimating the clinical response rate

3 讨论

3.1 本研究的主要发现 中医对冠心病的认识和探索已有几千年的历史，《足臂十一脉灸经》是最早记载“心痛”的现存医学文献，该病证在《黄帝内经》中首次较为详细地论述［38］。冠心病在中医学中称为“胸痹”，“胸痹心痛”由汉代张仲景在《金匮要略》中首次提出并详述病因、病机及治法［39］。冠心病发病机制主要包括脂质过氧化、内皮损伤反应、血栓形成、血小板聚集等［40］。胸痹的病因包括寒邪、情志、正气亏虚等，进而引发寒凝痹阻心脉、气滞、瘀血等［41］。心主身之血脉，心是全身血脉运行的动力，心气不足或心阳不足，致使血脉空虚，血行瘀滞，因此胸痹和血瘀关系密切［42］。大株红景天注射液具有活血化瘀、改善循环之效［43］，合理运用中医药治疗冠心病心绞痛，可有效改善症状，提高疗效。

红景天苷具有抗缺氧、抗炎、抗氧化、抗衰老、抗疲劳等药理活性，临床上常用于防治红细胞增多症、肝损伤、肿瘤及心脑血管疾病等。在大脑中动脉栓塞模型中，红景天苷可以诱导激活SOD，降低脑组织缺血再灌注损伤［44-45］。红景天苷还能降低异丙肾上腺素诱导的心肌缺血大鼠MDA的水平，提高缺血区心肌SOD活性，降低缺血区心肌MDA含量［46］。3.2 研究局限性 研究结果显示，MDA各研究结果间存在较大异质性，分析可能是指标测量单位存在不同，建议建立统一的指标单位标准。本研究纳入的文献质量较低，研究普遍受到未提及随机方法，分配隐藏、盲法实施欠缺的影响而可能存在偏移。对结局指标进行发表偏倚分析提示，心绞痛疗效、心电图疗效、临床有效率可能存在发表偏倚。结局指标选择上应考虑国际公认的如生存率、死亡率、左心室射血分数、内皮功能、硝酸甘油使用量等客观指标。

3.3 对未来研究的启示 近年来有研究表明［47-48］炎性反应与冠心病发生、发展密切相关，炎性因子作为炎性反应的指标，在疾病发展过程中起重要作用，其中CRP是现有不多的可作为冠心病发病较强的独立预测因子以及心血管危险因素，写入了欧洲心脏病协会（ESC）指南［49］。现有临床试验考虑炎性指标仍较少，在实验室指标中建议可以考虑炎性指标。

有研究报道氧自由基参与心血管疾病发生、发展［50］，其中MDA间接地反映出机体细胞受自由基攻击的严重程度，SOD间接反应机体清除自由基的能力，二者与冠心病的发展相关［51-52］。因此可以考虑使用氧化应激标志物作为结局指标。

4 结论

大株红景天注射液对心绞痛治疗有一定的疗效，可能改善冠心病心绞痛患者心电图情况，且不良反应发生情况较少，提示临床医生在治疗冠心病心绞痛时可以考虑在常规治疗基础上联用大株红景天注射液，但现有临床研究数量较少，质量偏低，建议选用国际公认的结局指标，统一评分标准进一步验证上述结论。

作者贡献：李德恒、李博进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，结果的分析与解释，撰写论文；王天园、张会娜进行数据收集；王天园、冯硕进行数据整理；胡晶、王宏进行统计学处理；李德恒、王天园进行论文的修订；李博负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。