益气活血法治疗AECOPD有效性与安全性的Meta分析

梁剑晨 童佳兵 吴迪 王小乐 高雅婷 李泽庚

【摘 要】 目的：系统评价益气活血法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者的临床疗效和安全性。方法：检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、PubMed等7大中英文数据库，检索时间限定为自建库至2020年8月30日，检出所有益气活血法治疗AECOPD患者的临床随机对照试验（RCT）并按照纳排标准进行筛选。对纳入的文献采用RevMan 5.3软件进行分析和质量评价。结果：共纳入符合纳排标准的RCT研究中文文献19篇，1735例患者，Meta分析结果显示：在常规治疗基础上加用益气活血法可明显提高AECOPD患者的临床有效率[OR=4.31，95%CI（3.10，6.01），P<0.00001];改善血气分析指标PaO2 [MD=7.08，95%CI（5.87，8.30），P<0.00001]，PaCO2[MD=-5.06，95%CI（-6.33，-5.06），P<0.00001]，改善肺功能指标 FEV1（L）[MD=0.39，95%CI（0.17，0.61），P=0.0004]，FEV1%[MD=5.75，95%CI（1.84，9.67），P=0.004]，FEV1/FVC%[MD=4.96，95%CI（3.72，6.21），P<0.00001];减轻炎症指标，CRP[MD=-6.02，95%CI（-6.51，-5.53），P<0.00001]，IL-8[MD=-7.51，95%CI（-10.60，-4.43），P<0.00001];与对照组相比，其差异均有统计学意义。结论： 益气活血法治疗AECOPD具有一定的优势。但由于所纳入研究存在局限性，质量不高，尚需更多高质量的随机对照研究予以证实。

【关键词】 益气活血法;AECOPD;Meta分析

【中图分类号】R256.12   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2021）12-0061-09

Abstract：Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of supplementing qi and promoting blood circulation in the treatment of AECOPD. Method Such databases as CNKI，PubMed，VIP，Wan Fang and CBM were electronically searched to collect the randomized controlled trials（RCT） about supplementing qi and promoting blood circulation in the treatment of AECOPD. We retrieved literature from self-built database to Augest 30th，2019 and appraised the quality of the data and used RevMan 5.3 to get the Meta-analysis.Result A total of 19 RCT studies were included，involving 1735 patients. The results of meta-analysis showed that the clinical effective rate of AECOPD patients could be significantly improved by supplementing qi and promoting blood circulation on the basis of routine treatment [OR=4.31，95% CI （3.10，6.01），P<0.00001].PaO2 [MD = 7.08，95% CI （5.87，8.30），P<0.00001].PaCO2 [MD=-5.06，95% CI （-6.33，-5.06），P<0.00001]. FEV1 （L）[MD=0.39，95% CI （0.17，0.61），P=0.0004].FEV1%[MD=5.75，95% CI（1.84，9.67），P=0.004]. FEV1/FVC% [MD=4.96，95% CI （3.72，6.21），P<0.00001].CRP[MD=-6.02，95% CI（-6.51，-5.53），P<0.00001].IL-8[MD=-7.51，95% CI（-10.60，-4.43）P<0.00001].Compared with the control group，the difference was statistically significant.Conclusion The method of supplementing qi and promoting blood circulation has certain advantages in the treatment of AECOPD. However，due to the limitations and low quality of the included studies，more high-quality randomized controlled studies are needed to confirm.

Keywords：Yiqi Huoxue Method; AECOPD; Meta Analysis

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，是一种以不可逆气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。慢阻肺急性加重期（AECOPD）是慢阻肺患者死亡的重要原因，对患者的生活质量产生严重的负面影响[1]。因此，如何科学有效地治療AECOPD患者，具有十分重要的现实意义。中医将COPD归于“肺胀”“喘证”“咳嗽”的范畴。COPD病程长，反复发作，迁延不愈。COPD病程长，反复发作，迁延不愈。正所谓“久病必瘀”，血瘀贯穿于COPD的各个时期。“肺为气之主”，久咳、久喘、久哮可导致COPD患者全脏腑虚损，反复感邪，气行失畅，气壅于肺，宜采用益气活血法[2]。目前尚未见该选题的系统评价和Meta分析，因此，文章旨在采用循证医学的方法，系统评价益气活血法治疗AECOPD患者的临床疗效和安全性，为其临床运用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：益气活血法治疗AECOPD 的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）;②研究对象：临床诊断符合AECOPD的患者，中医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准（2011 年版）》[3]或其他国内认可的诊断标准;西医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）》[4]等國内外认可的诊断标准;③干预措施：试验组采用疏风解毒胶囊+西医常规治疗，对照组采用西医常规治疗，吸氧，抗生素、祛痰剂、支气管舒张剂、无创通气、呼吸兴奋剂等;④观察指标：主要结局指标为临床总有效率，次要结局指标有血气分析、肺功能、炎性指标等。

1.2 排除标准  ①未随机对照试验，如经验综述类、个案报道、动物及细胞基础类研究等;②未采用益气活血法进行干预;③非急性加重期的COPD患者;④数据缺失或明显错误，文献重复等。

1.3 检索策略 计算机检索中英文数据库CNKI、万方、维普（VIP）、SinoMed （CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase等数据库，查找有关疗AECOPD 的RCT，检索时间为建库以来至2019 年8月30 日。中文库检索词 为“益气活血”“益气化瘀”“益气通络”“慢阻肺”“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“AECOPD”“COPD” 等，英文库检索词为“yiqihuoxue”“yiqihuayu”“yiqitongluo”“invigorating qi and promoting blood circulation”“replenishing qi and activating blood”“chronic obstructive pulmonary disease”“AECOPD”“chronic obstructive airway disease”“Airflow Obstruction”“chronic airflow obstructions”“chronic airflow obstruction”“chronic obstructive lung disease”“COPD” 等。

1.4 资料提取 根据提前制定的标准，进行文献的筛选、资料的提取及文献质量评价。起初阅读所获得文献的标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献;之后复筛，对符合纳入标准的文献详细阅读全文。资料提取的信息以Excel 表形式进行保存，提取的主要内容包括：研究文献的基本信息、诊断标准、疗效判定、标准、干预措施、结局指标等。

1.5 文献质量评价 RCT 的方法学质量评价采用Cochrane 协作网推荐的评价标准对纳入文献的质量进行评估，具体包括：随机序列生成、分配隐藏、盲法、结果数据不完整、选择性报告、其他偏倚等。评估结束后对文献做出偏倚风险低、高、不确定的判断。

1.6 统计学方法 采用Revman5.3软件进行Meta分析。当试验组间存在显著异质性（P<0.05）时，采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型进行资料合并。二分类变量采用比值比（Odds Ratio，OR） 和95% 可信区间（ 95% confidence interval，95% CI） 为疗效分析统计量; 连续性变量采用均数差（Mean differences，MD） 和95% CI作为疗效统计量。

2 结果

2.1 文献筛选结果 检索出相关文献共208篇，经过仔细筛选后，最终纳入分析文献19篇，均为中文文献。如图1所示。

2.2 纳入研究的基本特征 本次Meta分析共纳入19项RCT[4-23]，1735例患者，文献发表时间为2012年至2020年。其中18篇[5-17，19-23]比较了益气活血治疗组与对照组的临床总有效率，11篇[5-11，13-14，16-17]比较了PaO2、PaCO2，4篇[12，18，20，22]比较了FEV1（L），4篇[10-12，15]比较了FEV1%，5篇[10，15，18，20，22]比较了FEV1/FVC%，4篇[10，21-23]比较了CRP，3篇[10，22，23]比较了 IL-8，1篇[20]提及了对照组不良反应。所有纳入研究的基本信息见表1、表2。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 采用Cochrane协作网推荐“偏倚风险评估”工具， 所纳入的19项RCT均为随机分配，其中5篇[5，6，10]为随机数字表法，1篇[8]为随机信封法，1篇[14]为随机平行分组，其余仅提及随机;1项研究[16]报道脱落6例，1项研究[18]报道脱落3例;所有研究均未描述盲 法及分配方案隐藏，均不能清楚的评判是否存在选择性报道结果和其他偏倚;各研究疗效结局指标的偏倚结果较稳定。偏倚风险评估结果如图2、图3所示。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 纳入的文献有18篇研究[5-17，19-23]提供了临床疗效的结局指标数据，临床疗效的总样本量共计1675例，治疗组和对照组分别是842例和833例;各研究之间异质性较低（P=1.00，I2=0%），采用固定效应模型进行数据合并，结果显示治疗组临床总有效率高于对照组[OR=4.31，95%CI（3.10，6.01）]，差异有统计学意义（P<0.00001）。如图4所示。

2.4.2 PaO2 11项研究[5-11，13，14，16，17]均报告了PaO2，但研究间具有高度异质性（P<0.00001，I2=88%）。对这11篇文献逐一剔除，进行敏感性分析，结果发现，去除陆敬宪[9]的研究后，两组异质性较小（P=0.30，I2=15%），故对余下10篇文献采用固定效应模型分析。Meta分析结果表明，治疗组治疗后PaO2显著高于对照组[MD=7.08，95%CI（5.87，8.30），P<0.00001]。如图所示5。

2.4.3 PaCO2 11项研究[5-11，13，14，16，17]均报告了PaCO2，但研究间具有高度异质性（P<0.00001，I2=85%）。对这11篇文献逐一剔除，进行敏感性分析，结果发现，去除陆敬宪[9]和严可风[10]的研究后，两组异质性较低（P=0.08，I2=44%），故对余下9篇文献采用固定效应模型分析。结果表明治疗组患者治療后PaCO2显著低于对照组[MD=-5.06，95%CI（-6.33，-5.06），P<0.00001]。如图6所示。

2.4.4 FEV1（L）、FEV1% 4项研究[12，18，20，22]报告了FEV1（L），4项研究[10-12，15]报告了FEV1%，异质性检验显示均存在异质性，FEV1（L）：（P=0.003，I2=78%）;FEV1%：（P=0.01，I2=73%）;采用随机效应模型合并统计量，结果显示治疗组患者治疗后FEV1（L）、FEV1%水平高于对照组，差异有统计学意义，FEV1（L）：[MD=0.39 95%CI（0.17，0.61），P=0.0004]。如图7所示;FEV1%：[MD=5.75，95%CI（1.84，9.67），P=0.004]。如图8所示。

2.4.5 FEV1/FVC% 5项研究[10，15，18，20，22]均报告了FEV1/FVC%，两组异质性较低（P=0.13，I2=44%），采用固定效应模型分析，结果显示治疗组治疗后FEV1/FVC%水平高于对照组，差异有统计学意义[MD=4.96，95%CI（3.72，6.21），P<0.00001]。如图9所示。

2.4.6 CRP 4项研究[10，21-23]报告了CRP，但研究间具有高度异质性（P<0.00001，I2=100%）。对这4篇文献逐一剔除，进行敏感性分析，结果发现去除黄俊伟[21]的研究两组异质性较低（P=0.21，I2=35%），故对余下3篇文献采用固定效应模型分析。结果表明：治疗组治疗后CRP显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-6.02，95%CI（-6.51，-5.53），P<0.00001]。如图10所示。

2.4.7 IL-8 3项研究[10，22，23]报告了IL-8，异质性检验显示均存在高异质性，（P=0.005，I2=81%），采用随机效应模型合并统计量，结果显示治疗组治疗后IL-8P显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-7.51，95%CI（-10.60，-4.43），P<0.00001]。如图11所示。

2.5 安全性分析 1篇文献[22]报道了不良反应，对照组恶心、呕吐3例;其他研究报道过程中均未出现肝肾功能损害及其他严重不良反应。

2.6 发表偏倚漏斗图 18篇RCT均报告了临床总有效率，故采用总临床有效率绘制漏斗图。以临床有效率为指标，OR值作为横坐标，SE（log[OR]）值作为纵坐标，绘制漏斗图（如图12所示）。观察图形发现，各研究基本均匀分布在无效线左右两侧，大部分研究位于 95%可信区间内，提示各研究间可能不存在异质性;漏斗图形状略不对称，表明有一定程度的发表偏倚。

3 讨论

3.1 中医“益气活血法”与AECOPD 根据中医理论，AECOPD患者临床表现的喘息、胸闷、咳嗽、咳痰属于“肺脏”“喘证”的范畴。目前认为“肺胀”的病理因素是本虚标实，“本虚”指肺脾肾三脏气虚，“标实”指痰浊、水饮、血瘀[24]。二者既是病理产物，也是致病因素，相互影响，气虚导致血瘀，血瘀加重气虚，因此益气活血法是AECOPD治疗过程中的重要治法。

3.2 结果分析 Meta 分析的结果显示，在提高临床总有效率、改善血气分析（PaO2、PaCO2）及肺功能[FEV1（L）、FEV1%、FEV1/FVC%]指标、减轻炎性指标（CRP、IL-8）上益气活血法联合西医常规治疗均优于单纯西医治疗，同时也显示出较好的安全性。

3.3 本次研究的局限性与展望 所纳入研究文献总体质量不高，纳入的大部分文献对随机方法描述不详细，没有提及分配隐藏和采用盲法，AECOPD患者的西医常规治疗方案不完全一致，患者病情轻重不一，治疗方案相差较大，这些都极有可能导致偏倚。其次，纳入的大部分文献对患者的结局转归和不良反应等的报告不够充分，其安全性的评价有待进一步提高。

评价中医药治疗的安全性和有效性，离不开对RCT这种提供循证医学证据的方法，更高质量的证据需要更严格的标准，在临床研究方案设计和结果报告等方面需要进一步提高，有必要进行大样本、多中心、高质量的随机对照双盲试验，为益气活血治疗AECOPD的有效性和安全性提供更有力的证据。

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（收稿日期：2020-11-11 编辑：程鹏飞）