妊娠中期胎盘生长因子与妊娠期高血压发生及预后的相关性研究

杜 晶，薛 伟，张晋芳

妊娠期高血压(HDPS)是一类严重的妊娠并发症，一般在妊娠24周后出现，除了血压持续升高及尿蛋白等异常表现外，随着病情持续进展，可出现惊厥、抽搐，甚至引起不良妊娠结局[1-2]。有报道称新生儿低体重、早产和生长发育受限与HDPS的严重程度密切相关，尤其子痫前期孕妇的病情程度十分严重，血压升高更为明显，母婴预后均欠佳[3]。目前对于HDPS尚缺少特异性治疗方法，建议早期进行针对性防治，有助于避免病情进一步恶化，改善妊娠结局。由于HDPS早期并无特异性表现，孕妇伴有或不伴有血压升高，难以在早期辨别疾病的发生及病情进展程度。在HDPS发生及发展的过程中，会伴随一系列病理生化因子的改变，有学者在妊娠中期女性胎盘组织中发现PLGF的存在，其表达与妊娠期并发症和孕周呈一定关联，推测其可作为HDPS一类重要标志物[4-5]。为进一步提高HDPS的风险防控措施，本次研究回顾性查阅我院24～28周妊娠女性的体检档案，分析血清PLGF与妊娠期高血压发生及预后的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：经过医学伦理委员部门的审查，回顾性纳入2018年1月-2020年6月于我院建立体检档案的24～28周妊娠女性的信息资料，将74例妊娠期高血压疾病患者(观察组)作为本次观察对象，年龄23～34岁，平均(28.20±3.02)岁，孕周24～28周，平均(26.12±1.37)周，体重在64～71 kg，平均(67.37±2.51)kg，初产妇49例，经产妇25例。纳入标准：参照《妊娠期高血压疾病血压管理专家共识(2019)》[6]中“妊娠期高血压”的诊断要点，年龄≤35岁。排除其他器质性疾病、原发性或继发高血压、醛固酮增多症及生命状态不稳定者；有其他妊娠期并发症者；有精神病史，或烟酒等不良嗜好者；建档期间失随，未于我院生育或基础资料不全者。同时纳入同一时期来诊的24～28周正常妊娠女性112例(健康组)，既往体健，无任何肝肾异常，年龄22～34岁，平均(27.56±3.21)岁，孕周24～28周，平均(25.92±1.42)周，体重在62～70 kg，平均(67.21±3.02)kg，初产妇71例，经产妇41例，2组间一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 检测方法

1.2.1.1 回顾性查阅患者妊娠15～20+6 周唐氏筛查的血液样本，经实验室常规处理，取上层血清，及时上机检测。应用双抗夹心-酶联免疫检测方法测定血清胎盘生长因子(PLGF)水平，参照试剂说明书的操作步骤：①准备标准品、试剂及检测样本；②加样(标准品及样本)100 μL，37 ℃温育60 min；③吸弃，加检测液A 100 μL，37 ℃温育60min；④洗板3次；⑤加检测液B 100μL，37 ℃孵育30 min；⑥洗板5次；⑦加TMB底物90 μL，37 ℃温育10～20 min；⑧加终止液50 μL，在酶标仪(Bio-Tek公司，ELX800型)450 nm上读取数值。

1.2.1.2 所有孕妇静息状态下15 min，采用臂式血压测量仪测量血压情况，包括收缩压和舒张压，连测3次，取平均值。同时取孕妇清晨7:00～次日7:00的尿液标本，保证清洁无污染，应用生化分析仪(贝克曼公司，AU5800型)测定24 h尿蛋白含量。

1.2.2 分组方法:记录患者血压、尿蛋白及水肿情况，根据妊娠期高血压疾病的严重程度，分为轻度(n=27例)、中度(n=34例)、重度(n=13例)3个等级。

1.2.3 妊娠预后情况:对患者进行产后随访，由专人负责记录不良妊娠结局，包括胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿死亡等。

1.3 统计学方法:采用SPSS 17.0统计软件，计量资料用方差分析，两两比较LSD-q检验；线性相关采用Pearson分析，秩相关采用Spearman分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组孕妇各项观察指标：观察组收缩压、舒张压及24h尿蛋白均高于健康组，血清PLGF高于健康组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组孕妇各项观察指标比较

2.2 不同程度HDPS各项观察指标:3组HDPS血压、24 h尿蛋白及妊娠中期血清PLGF水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。在收缩压、舒张压及24h尿蛋白上，轻度、中度、重度依次升高；在血清PLGF上，轻度、中度、重度依次降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同程度HDPS各项观察指标比较

2.3 不同预后各项观察指标:不良预后HDPS血压、24 h尿蛋白及血清PLGF水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 不同预后各项观察指标比较

2.4 HDPS血清PLGF水平与血压、24 h尿蛋白的相关性:HDPS血清PLGF水平与收缩压、舒张压、24 h尿蛋白呈负相关(r=-0.426、-0.398、-0.357，P<0.05)。血清PLGF水平与HDPS的严重程度呈负相关性(r=-0.502，P<0.05)，血清PLGF水平与胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿死亡呈负相关性(r=-0.411、-0.439、-0.381、-0.427，P<0.05)。

3 讨论

妊娠是女性一个特殊的生理阶段，为适应孕婴需求，此阶段各类激素及神经内分泌机制均会发生一定变化，对周围环境的敏感性增加，极易诱发各种妊娠并发症[7]。随着现代医学技术的不断发展，多种产前筛查手段被广泛应用，妊娠并发症可以早期诊断及治疗。我国妊娠女性中HDPS的发病率高达5%～10%，表现为母婴的多脏器和系统损害，有长期观察发现患HDPS的女性产后高血压和心脑血管疾病、肾功能减退发生的概率显著上升[8]。医学界普遍认为超重、孕前高血压、多胎妊娠、不良饮食是妊娠期高血压的危险因素，如果女性血压控制欠佳，极易罹患高血压肾病、尿蛋白增加等，而且新生儿有宫内窘迫或早产、流产的高风险[9]。鉴于孕妇特殊的生理特点，临床用药受到严格限制，HDPS尚缺少有效的治疗方法，一部分重度HDPS孕妇最终采取终止妊娠。早期进行筛查及鉴别诊断、评估预后，仍是HDPS高危人群的重要手段，尤其子痫和子痫前期的高危孕妇，更需要严格控制血压，避免恶性情况出现。

目前常用的HDPS产前筛查指标很多，包括孕妇的身高、体重、子宫动脉彩色多普勒超声、尿蛋白及平均动脉压等，各项指标的预测价值差异较大。血压是评价HDPS的“金标准”，然而由于妊娠20周前HDPS孕妇的个体差异，部分孕妇早期血压升高不大，甚至不会有血压波动，在一定程度上影响了医学工作者的判断；子宫动脉彩色多普勒超声、尿蛋白均为一类辅助性指标，单用的预测价值较低，往往需要联合应用。总结来说临床上仍然缺少一个特异性的预测指标[10]。目前有学者发现HDPS的发病机制复杂，与多种病变因素有关，如遗传倾向、免疫学机制、滋养细胞或胎盘缺血、氧化应激等，在上述各个病理变化环节，机体不可避免地出现各种反应，分泌某些生化因子，并伴随妊娠的整个过程[11]。有学者提出PLGF可作为HDPS一种高度特异性的预测指标，较传统的指标预测价值高，且检测简便、实用性高。PLGF由滋养细胞合成，有着多种生理作用，可以促进滋养细胞的增殖与分化、促进血管生长和抗内皮细胞凋亡等，随着对PLGF的研究深入，妊娠中期PLGF与妊娠高血压发生及预后的关系成为研究重点[12]。

本次发现观察组收缩压、舒张压及24h尿蛋白均高于健康组，血清PLGF高于健康组，在血清PLGF上，轻度、中度、重度依次降低，均说明血清PLGF参与了HDPS的发生及病情进展过程。HDPS会增加不良妊娠结局的风险，与健康妊娠女性比，HDPS围产期及新生儿不良风险上升数十倍[13]。本次分析血清PLGF与HDPS不良妊娠结局的关系，发现胎儿生长受限和胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿死亡血清PLGF依次降低，随着不良妊娠的严重程度加重，血清PLGF也会发生一定降低。进一步分析发现，血清PLGF与HDPS收缩压、舒张压、24 h尿蛋白及严重程度、妊娠预后呈负相关，也证实了上述结论。

总结来说，妊娠中期血清PLGF与HDPS发生及预后密切相关，通过早期测定PLGF，可以及时发现及评估高危HDPS人群，避免不良妊娠结局。