前哨淋巴结在子宫颈癌中应用的研究进展

李丽玲 黎枝 朱晓明 梁燕燕 覃晓

【关键词】前哨淋巴结;宫颈癌;检测技术

1 宫颈癌概述

宫颈癌是女性中第三大恶性肿瘤，每年全球新增约569，000例子宫颈癌病例，其发病例位于乳腺癌和结肠直肠癌之后[1]。据统计，2018年约有超过13000新发子宫颈癌病例，并最终导致4100人的死亡。并且随着筛查手段的提高及筛查范围的普及，其发病呈年轻化趋势发展中国家由于缺乏适当医疗保健基础设施和以及筛查带来巨大的经济压力是子宫颈癌死亡的主要区域[2]。周薇等人利用Joinpoint回归模型估计1987-2014年子宫颈癌死亡率的变化趋势，发现发病率及死亡率呈年轻化的趋势[3]。目前中国尚无系统的流行病学报道，但不可否认的的是，子宫颈癌的高死亡率给人民带来沉重的负担。对于早期宫颈癌的女性，最常见的临床表现就是有阴道排液，以及同房后出血现象，这时候可能是排出米泔水样的分泌物，也有可能是排出血水样的分泌物，而且在同房，或者是做妇科内检以后，就很可能会导致反复的接触性出血表现。宫颈癌的发病原因有多个方面，其中一个重要的因素就是人乳头瘤病毒（HPV）感染[4]。HPV感染与大多数宫颈癌病例有关，HPV-16，HPV-18被确定为最致癌的亚型，分别占病例的50%和10%。早期宫颈癌的治疗主要根据临床分期进行分级手术为主，包括单纯锥切、单纯子宫切除术及广泛性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术等。早期子宫颈癌患者尽早及时接受规范治疗可获得良好的治疗效果，且不需再行术后辅助治疗。中晚期宫颈癌以放疗和化疗常作为主要治疗，预后较差。影响宫颈癌预后的高危因素主要有淋巴结转移、子宫旁组织浸润和阴道残端切缘癌细胞阳性等，其中淋巴结有无转移是影响早期宫颈癌预后的主要高危因素，淋巴结转移阳性者预后较差[5]。2018NCCN宫颈癌临床实践指南新增依据淋巴结转移证据定义N期，大多数宫颈癌患者的术后病理证实淋巴结转移率约为24.16%，目前对于淋巴转移阳性患者均建议采取术后辅助体外照射和同步化[6-7]。因此确定淋巴结转移阳性对患者的术式选择、预后及患者的生活质量后极为重要。

2 前哨淋巴结与宫颈癌

前哨淋巴结（sentinellymphnode，SLN）是指原发肿瘤引流区域淋巴结中的一种特殊淋巴结[8]，是淋巴结转移的第一站。如果前哨淋巴结没有转移，那么后面的淋巴结为阴性的，根据对前哨淋巴结的检测，可以较大程度的避免根治淋巴结切除术并发症，如下肢水肿、淋巴囊肿、深静脉血栓、不全性肠梗阻、输尿管尿瘘及大血管损伤等[9]，实现患者的个体化治疗[10]。该技术在阴茎癌中首次提出，在黑色素瘤中发展、乳腺癌中证实临床价值并广泛应用，但是在宫颈癌中的临床研究尚不成熟[11]。目前前哨淋巴结显影技术已经规范应用于经选择的Ⅰ期宫颈癌患者手术程序中，用于确定患者的手术切除方式及术后的是否进行放化疗，以改善患者的预后及生活质量。Bedynska，M.等人回顾性分析了该中心2015年到2018年临床I期和II期宫颈癌或子宫恶性肿瘤患者使用吲哚青绿（ICG）和近红外（NIR）荧光成像宫颈肿瘤进行前哨淋巴结识别相关的手术，前哨淋巴结检出率为84%，双侧检出率为75%，表明前哨淋巴结的监测对区域淋巴结的状态能够提供可靠的信息[12]。对于前哨淋巴结的检测，不仅可以缩小手术范围，减少不必要的淋巴清扫治疗，减轻术后并发症，还能够减少放疗与化疗的发生，提高患者的生存率减轻患者的负担，提高患者生存质量。目前，关于前哨淋巴结显影技术已有较多报道，了解前哨淋巴结检测技术在宫颈癌治疗中的应用价值，现对该项技术的研究进展作一综述。

3 前哨淋巴结检测技术新进展

使用荧光染料吲哚菁绿（IGG）作为注射剂，利用显微红外成像系统（applyingvideotelescopeoperatingmicroscopesystemtechnology，VITOMIGG）可以在术中实时直观的观测宫颈癌的淋巴绘图，可视化时间为5到60分钟。该项技术具有实时及可重复的优点。Buda，A.等人利用这项技术观测了12名早期宫颈癌患者术中淋巴结图像，结合患者的病理及临床信息，他们认为该项技术易于操作，并能够很好地给予术者一个直观的恶性肿瘤的转移情况，对宫颈癌恶性肿瘤患者提供良好的术中管理[9]，该项技术的成像效果如图1所示，图1A表示前哨淋巴结的体内视图;图1B红外成像系统下前哨淋巴结被吲哚菁绿染上的视图，从图1可知，VITOMIGG能够在术中提供高质量的前哨淋巴结的定位信息。

Figure 1 A： in vivo view of sentinel lymph nodes; B： view of sentinel lymphnodes stained with indocyanine green under external imaging system.

联合机器人DaVinciXi和近红外技术也可以提供增强的实时性成像。Siesto，G.等人利用该项技术检测了20例妇科肿瘤患者，结果显示20例患者均检测到前哨淋巴结，13例患者接受系统淋巴结清扫术，术后患者一般情况好，通过术后切除的淋巴结免疫组化和核酸扩增测序的信息比对，结合临床经验，显示该技术是一种有效且安全的技术，具有高的总体检测率和低假阴性率[12]。

前哨淋巴结的定位能够有效的减少系统性盆腔淋巴结清扫的例数，但是仍有超过20%需要进行盆腔淋巴结全清扫，上述两种技术仅能显示前哨淋巴结，Siesto等人报道了一种光学荧光技术，利用两种不同的染料分别识别前哨淋巴结和盆地区域的全部淋巴结，利用在红外激光激发下发出的不同熒光得以区别，实时分别显示前哨淋巴结和盆地区域淋巴结，能够给术者提供更加全面的信息，帮助术式的选择，减少不必要的盆腔淋巴结全清扫，提高患者的生活质量[13]。

4 前哨淋巴结检测技术荧光示踪剂选择

最新一项研究对比了前哨淋巴结显影技术传统荧光染料的检出率、双边检出率和假阴性率，研究显示吲哚菁绿具有出色的毒性特征，与蓝色染料相比，具有更高的总体和双边检测率，与Tc-99m和蓝色染料的组合相比，具有更高的双边检测率[14]。还有研究显示吲哚菁绿应用于前哨淋巴结检测定位准确，安全可靠且易于重复使用，提示了良好的临床应用价值，值得临床医生在使用前哨淋巴结检测时可优先选择吲哚菁绿[15-16]。关于吲哚菁绿吸附到人血清白蛋白是否能够改善其性能，提高患者受益仍具有争议，Schaafsma利用双盲法对其进行研究后发现，人血清白蛋白并不能使吲哚菁绿性能得到改善，仍建议单独使用吲哚菁绿作为示踪剂[17]。

利用放射素同位素作为示踪剂也是研究的热门，一项211 名患者参加的研究表明相较于染料示踪剂异硫氰蓝而言，放射性同位素技术显着增加了前哨淋巴结的检出率，此外其在病理学上认为是微量转移的检出具有敏感性，提示其巨大的应用前景[18]。

5 前哨淋巴结在宫颈癌的检出率和敏感度

前哨淋巴结的检出率及敏感度是前哨淋巴结是作为评估宫颈癌淋巴转移情况的重要依据。一项研究总体对比了多种前哨淋巴结检测技术后，发现他们的共同的检出率都能达到89.2%，敏感度达到90%[19]。而DevajaOmer等人发现仅前哨淋巴结活检在早期宫颈癌中检测转移性疾病的敏感性为96.4%，单独的前哨淋巴结活检对早期宫颈癌的阴性预测值为99.3%，因此单独进行SLN活检是一种有效的方法，对于早期宫颈癌的女性应考虑[20]。专利蓝作为示踪剂的前哨淋巴结显影检出率为87.5%，同时该研究还证实了通过前哨淋巴结显影结合术后免疫组化技术对比单纯免疫组化转移淋巴结的检出率增高了4.2%，证实这个技术是准确的[21-22]。Plante等人研究发现利用吲哚菁绿作为示踪剂的红外线成像技术的前哨淋巴结的总检出率达到96%，双边检出率达到88%。另一项研究也表明使进行宫颈内注射吲哚菁绿成像和单纯利用专利蓝成像具有较高的双边SLN检测率对前哨淋巴结定位评估小体积宫颈肿瘤（G2cm）也被证明具有高比侧检测率，优异的阴性预测价值和高灵敏度。并且其组织结构较专利蓝更加清晰准确，专利蓝染色易造成宫腔部位解剖平面不清晰[23-25]以及专利蓝色染料注射后可造成Kounis综合征[26]从而导致导致严重的心脏损伤和/或呼吸停止[27]。病理学对前哨淋巴结进行连续切片及免疫组化染色技术，能够发现淋巴结内微转移灶。病理学结合前哨淋巴结检测，能够使病理医师更加集中精力发现微转移灶，减少漏检率的发生。

6 结论和展望

总的来说，前哨淋巴结就是原发病灶转移经过的第一个节点，如果这个节点没有发生转移，后续淋巴结转移也同样是阴性的。前哨淋巴结概念的提出，使临床意识到通过对前哨淋巴结检测，能够在一定程度上改变传统的手術方式，减轻术中患者负担和提高生活质量。而如何提高前哨淋巴结阳性的检出率及敏感度是其能够应用于临床的关键，通过上面的综述，我们能够得出结论：利用合适的示踪剂（吲哚菁绿）合适的技术（红外线成像）加上经验丰富的病理学研究，能够使宫颈癌的分期更加规范化和合理化。前哨淋巴结检测技术将极有可能成为宫颈癌诊疗的有效手段。