限流支架治疗经颈静脉肝内门体分流术后难治性肝性脑病效果和安全性分析

万 里， 张文广， 任建庄， 陈鹏飞， 王家兴， 段旭华， 许琳惠， 韩新巍

经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是目前肝硬化患者门静脉高压相关并发症主要治疗方式之一，其在肝内门静脉与肝静脉间通过支架建立人工分流道有效降低了门静脉压力［1］。近年随着手术经验积累和支架材料学进步，TIPS术后死亡率及支架内再狭窄、血栓形成等并发症显著降低［2］，但肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）仍为术后最常见并发症之一，发生率可达18%～35%［3］，这严重制约TIPS在门静脉高压治疗中的应用。TIPS术后严重HE药物治疗效果不佳，适当减少分流是迄今最有效方法［4］。既往有文献报道采用弹簧圈或球囊闭塞分流道，使许多难治性HE患者症状完全改善或减轻，但也有部分患者术后出现严重消化道出血、腹腔积液等并发症［5-6］。本研究介绍一种旨在通过限制分流道的新支架技术治疗TIPS术后HE，评估其安全性和临床效果。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究，选取2016年1月至2019年12月在郑州大学第一附属医院接受治疗的TIPS术后出现难治性HE患者，所有患者均经常规药物治疗无效或效果不明显，接受限流支架植入治疗。参照第11届世界胃肠病学大会推荐标准，将患者基础肝病类型分为A、B、C型［7］；根据West-Haven标准，将HE程度分为0～4级［8］。显性HE定义为West-Haven标准2级或更高，难治性HE定义为复发性HE（6个月或更短时间内发作2次或以上）或持续性HE（持续存在认知功能改变，并进一步发作性恶化）［9］。

1.2 限流支架植入治疗

制备受缝线约束直径的限流覆膜支架：体外无菌条件下，将选用的支架前1/3至1/2区域外壁用手术缝合线环绕打结，根据患者病变情况确定打结程度，可用3～6 mm球囊扩张导管自前端穿过支架作为模板预估所需限流直径，测定直径后固定线结，处理完毕后回收支架入支架释放系统。DSA导引下，经右颈静脉入路置入9 F血管长鞘，导丝导管配合经过原TIPS支架通路定位于脾静脉或肠系膜下静脉远端，引入测压导管行门静脉造影和测压；经鞘引入限流支架释放系统至原TIPS支架内，透视下精准定位后缓慢释放，使限流支架狭窄部分位于原TIPS支架中点附近；再行门静脉造影和测压，此时胃食管曲张静脉可能显影出现，由于存在再出血风险，可用弹簧圈或医用胶栓塞之。

1.3 术后随访

限流术前1 d和术后7 d，所有患者接受门体分流道彩色多普勒超声检查以及肝功能相关实验室指标血浆氨（NH3）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBil）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）检测。术后1、3、6个月及以后每6个月随访，评估患者HE并复查肝功能指标和门体分流道超声，记录消化道出血、腹腔积液、肝衰竭、死亡等不良事件。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，手术前后各项检测指标变化用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入接受限流支架治疗的TIPS术后难治性HE患者12例，其中男9例，女3例，年龄平均55.9（45～65）岁。TIPS手术指征中9例为消化道出血，3例为顽固性腹水，其中伴发肝癌1例，乙型肝炎（乙肝）肝硬化10例，丙型肝炎（丙肝）肝硬化1例、乙醇性肝硬化1例。TIPS至限流术时间为术后31～559 d，10例患者为1年以内；植入限流支架直径为4 mm2例，5 mm9例，6 mm1例；门静脉压力梯度由限流术前（8.58±3.73）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）显著升高至术后（17.67±3.14）mmHg（t=-12.57，P＜0.001），见表1。

表1 12例患者临床资料

随访结果显示，限流术后7 d HE症状消失10例，降为1级2例，随访期未见HE复发；限流术后多普勒超声检查显示门体分流道缩小，血流速度减慢（图1）；与限流术前1 d相比，限流术后7 d血浆NH3下降明显［（65.71±36.09）μmol/L对（139.13±50.17）μmol/L，t=5.22，P＜0.001］，ALB、TBil、ALT、AST、BUN呈 好转趋势，但差异无统计学意义；接受4 mm限流支架患者中1例于术后12个月再发出血死亡，5 mm限流支架患者中1例于术后3个月再发大量腹水，后肿瘤进展致肝衰竭死亡，另1例于术后6个月再发腹水，经积极内科治疗后腹水好转未再出现，6 mm限流支架患者中1例于术后12个月再发出血死亡，其余患者病情稳定，随访期间未见并发症发生，见表1。

图1 限制分流道治疗TIPS术后HE患者影像

3 讨论

HE是TIPS术后常见并发症，严重者可能出现精神错乱、性格改变、睡眠障碍甚至昏迷，对生活质量产生巨大影响［10］。临床上HE患者大多存在诱发因素，如感染、消化道出血、利尿过多所致碱中毒和电解质紊乱等。因此，TIPS术后HE治疗首先需积极寻找并去除诱因，随即可予限制蛋白饮食及进一步药物（乳果糖、利福昔明等）治疗，通常会使大多数患者病情好转［11］。估计仍有3%～7%难治性HE患者需进一步干预措施，肝移植为最终选择，不过肝源短缺使其应用严重受限［12］。TIPS术后发生HE原因尚不明确，目前认为其主要机制是TIPS术中建立门体分流道显著降低了肝脏对肠源性毒素如NH3的解毒作用［13］。生理情况下来自肠道的NH3经门静脉入肝脏，在肝脏内通过鸟氨酸循环合成尿素和谷氨酰胺并发挥解毒作用。建立TIPS分流道后，一部分门静脉系统肠源性NH3绕过肝脏清除作用，而TIPS术后门静脉血流减少使肝脏灌注减少、肝脏储备能力下降、肝功能受损，肝脏对NH3清除不足，NH3进入脑组织则增加星形胶质细胞对谷氨酰胺的合成，引起细胞变性、水肿和组织变性，从而导致急性神经认知功能障碍［14］。因此，TIPS建立的门体分流道是术后HE病理基础，这为闭塞或减少分流治疗TIPS术后难治性HE提供了理论依据。

Paz-Fumagalli等［15］最早在1994年报道采用弹簧圈完全闭塞TIPS分流道治疗1例HE患者，然而术后不久由于突发严重血流动力学改变，出现心输出量降低、低血压和代谢性酸中毒等死亡。Kerlan等［16］、Haskal等［17］随 后 报 道 通 过 放 置 球 囊（美 国Mediatech公司/Boston科技公司）于TIPS支架中部长达48 h获得可逆血栓，成功闭塞7例患者TIPS分流道。但该方法可增加复发性静脉曲张破裂出血和腹水风险，并可能导致危及生命的血流动力学变化，此外具有理论上血栓风险，血栓脱落可能波及门静脉或下腔静脉传，以及球囊移位至右心房或球囊破裂可能性。因此，部分减少分流的限流支架成为一种优化选择。

目前临床上尚无治疗TIPS术后难治性HE专用限流装置，限流实现依靠临床医师根据患者个体化情况作出适当选择，即利用现有支架球囊等材料制作相应限流装置，因此限流装置类型和限流直径存在争议。Madoff等［4］研究比较5种TIPS限流技术（植入2枚平行支架弹簧圈闭塞其中1枚，单枚球扩式裸支架，单枚球扩式覆膜支架，受缝线约束直径的自扩张覆膜支架，自扩张覆膜支架植入TIPS支架内平行球囊扩张式裸支架在外），手术均获成功，术后患者门静脉压力梯度均升高，HE症状减轻，近期随访均未发生复发性静脉曲张破裂出血或腹水。本研究中采用的受缝线约束直径的自扩张覆膜支架是上述限流技术之一，其优点为即刻使TIPS分流减小，限流直径较易精确实现，覆膜支架远期出现再狭窄和血栓形成概率较低。上述其他限流方法实现可能需期待血栓形成或血流动力学逐步稳定，对限流直径也不易精确把控。

限流支架治疗TIPS术后难治性HE是一种安全有效的选择。本组所有患者手术均成功完成，技术上实现了TIPS分流道限流，其直观表现为限流后即刻门静脉压力梯度升高；限流术后7 d 10例患者HE消失，2例降为1级，随访期未见HE复发，表明限流支架控制患者HE症状的效果良好。限流术后门静脉入肝血流增加，肝脏血灌注增加可能引起肝功能改善。本研究中限流术后7 d可见患者血浆NH3下降明显，其余肝功能相关指标ALB、TBil、ALT、AST、BUN呈好转趋势，但由于样本量较少，可能需要进一步证实。目前关于术中限流支架直径选择并无统一标准，本研究认为可基于限流前患者门静脉压力和HE程度作出决策。本组1例6 mm直径限流、1例4 mm直径限流患者术后分别因再出血、肝衰竭死亡；9例5 mm直径限流患者中7例至末次随访生存良好，HE症状得到有效控制，且未出现消化道出血、腹腔积液、肝衰竭等并发症，1例因肝癌进展肝衰竭死亡，1例再发腹水经治疗后好转，表明5 mm直径支架限流在疗效和并发症发生方面表现出一定优势。

本研究为回顾性研究且样本量尚少，缺乏对照研究，限流支架治疗TIPS术后难治性HE虽显示出良好效果和安全性，但对限流支架直径的选择仅凭个人经验，如何个体化选择限流支架直径，减少术后并发症发生值得进一步研究。