新型降糖药物对2型糖尿病患者心脑血管事件影响的研究进展

蔺建蕊，崔向丽，米东华，李子孝，赵性泉，王拥军

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是心血管疾病的独立危险因素，与非糖尿病人群相比，T2DM患者心脑血管疾病的风险增加2～4倍[1-2]。同时，心血管疾病也是导致T2DM患者死亡的主要原因之一[1]。因此，明确降糖药物对T2DM患者心脑血管事件的影响并选择可以增加患者心脑血管获益的降糖药物尤为重要。目前循证证据未显示传统降糖药如磺脲类、双胍类及胰岛素等对患者心血管结局的有益影响，反而提示部分传统降糖药可能增加患者心力衰竭、卒中和心肌梗死的风险。近年来针对新型降糖药物的研究提示，其有可能降低T2DM患者主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的风险，并且安全性较高[1-3]。本文主要总结胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1 RA）、二肽激肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4I）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2I）这三类新型降糖药物对T2DM患者心脑血管结局的临床证据。

1 胰高血糖素样肽-1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）是回结肠L细胞分泌的肽类激素，其与胰岛β细胞特异性受体结合后，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，从而达到降糖效果[4]。除了胰岛α和β细胞，心脏、肾脏的平滑肌细胞、血管壁和中枢神经系统中也发现有GLP-1受体的表达[5]。根据分子结构特点，GLP-1 RA分为两大类：第一类是基于美洲毒蜥唾液多肽的人工合成药物，如艾塞那肽、利司那肽；第二类是对人GLP-1进行结构修饰，保留其生物学效应，如利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽和索马鲁肽[4，6]。

多项研究结果提示，GLP-1 RA类药物不仅可以降低T2DM患者MACE风险，还可以降低心血管性死亡率和卒中风险，同时不增加心力衰竭和心房颤动的风险[2-3]。目前临床研究较多的药物是利拉鲁肽、艾塞那肽等。利拉鲁肽对糖尿病患者心血管结局疗效的长期评价（Liraglutide Effect and Action in Diabetes：Evaluation of Cardiovascular Outcome Results—A Long Term Evaluation，LEADER）研究、每周一次肠促胰素与糖尿病患者心血管事件（Researching Cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes，REWIND）研究等7项研究是目前GLP-1 RA对糖尿病患者心脑血管结局的代表临床试验（表1）[7-13]。LEADER研究共纳入9340例合并心血管高危因素的T2DM患者，在常规降糖和降压治疗基础上分别应用利拉鲁肽或安慰剂治疗，随访36个月，结果显示利拉鲁肽可显著减少MACE的发生，并使总卒中发生率下降14%[7]。REWIND研究纳入9901例T2DM患者，随机分配至杜拉鲁肽组或安慰剂组，结果显示杜拉鲁肽可显著降低MACE发生率，并使卒中发生率降低24%[8-9]。Malhotra等[14]的研究分析了既往有心肌梗死或非致死性卒中病史的T2DM患者，结果显示，GLP-1 RA与复发性MACE发生率降低相关（OR0.86，95%CI0.80～0.92，P＜0.0001）。

表1 胰高血糖素样肽-1受体激动剂代表性临床研究中的心脑血管结局

基于上述临床研究及循证依据，除利司那肽以外，其他GLP-1 RA药物均有降低T2DM MACE发生率的趋势，同时利拉鲁肽还可降低心血管死亡率，索马鲁肽和杜拉鲁肽可降低卒中发生率。到目前为止，杜拉鲁肽、利拉鲁肽和索马鲁肽（注射型）已被美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管事件风险，杜拉鲁肽是唯一被批准用于未确诊动脉硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的T2DM患者降低心血管疾病风险的药物[2]。2020年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南和专家共识中建议，对于合并ASCVD的T2DM患者，可在二甲双胍治疗基础上，优先联合选择GLP-1 RA；当T2DM患者需使用注射降糖药物来增加降糖效果时，应优先选择GLP-1 RA而非胰岛素[4，15-18]。诸多证据显示新型降糖药GLP-1 RA在多种情况下可作为联合降糖用药的优选之一。总体来说，GLP-1 RA整体安全性可靠，对T2DM患者心脑血管事件有一定益处，但未来还需要更多临床研究来明确GLP-1 RA对T2DM患者卒中预防和卒中预后的疗效。

2 二肽激肽酶-4抑制剂

二肽激肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）在肠道中高表达，可降解体内GLP-1，使其失活。DPP-4I可以提高内源性GLP-1的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，从而降低血糖[19]。目前DPP-4I包括阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀（FDA首个批准）和维格列汀（FDA未批准）等几种药物[19]。

多数临床研究表明DPP-4I不会降低心脑血管事件的风险（表2）[20-24]。针对DPP-4I的临床研究以西格列汀和利格列汀为主。西格列汀对T2DM患者心血管结局的影响（Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes，TECOS）研究主要纳入伴有心血管疾病的T2DM患者，在接受常规治疗的基础上，加用西格列汀或安慰剂，主要研究终点为心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致死性卒中或不稳定心绞痛住院的复合终点，结果显示西格列汀组与安慰剂组间心血管事件发生率无显著差异[20]。就利格列汀而言，最新的临床试验—利格列汀和安慰剂对合并高心血管及肾脏风险的T2DM患者主要心血管事件影响（Effect of LinagliptinvsPlacebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk，CAMELINA）研究、利格列汀与格列美脲对T2DM患者主要心血管不良事件影响（Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes，CAROLINA）研究等结果显示，在合并心血管疾病的T2DM患者中，利格列汀与安慰剂相比，具有长期的总体安全性，但在心脑血管事件发生率方面并未显示出优越性[21-22]。

表2 二肽激肽酶-4抑制剂代表性临床研究中的心脑血管结局

总体来说，目前前瞻性随机对照临床试验的研究结果显示，DPP-4I未能降低T2DM患者心脑血管事件的风险。ADA指南中建议T2DM患者在不能耐受GLP-1 RA或SGLT2I时，可考虑选择DPP-4I[15]。

3 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）分布在肾脏近曲小管，负责90%的尿糖重吸收[25]。SGLT2I通过抑制葡萄糖在肾脏内的重吸收来降低血糖，代表药物有恩格列净、卡格列净和达格列净等。

SGLT2I的相关临床研究表明，这类药物可显著降低合并ASCVD和（或）糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）患者的MACE风险和心力衰竭风险（表3）[26-34]。恩格列净与T2DM患者心血管结局和死亡率（Empagliflozin，Cardiovascular Outcomes，and Mortality in Type 2 Diabetes，EMPA-REG）研究共纳入7020例确诊心血管疾病的T2DM患者，随机分为恩格列净组或安慰剂组，结果显示与安慰剂治疗相比，伴有心血管疾病的T2DM患者应用恩格列净治疗的3年内MACE发生率和心血管死亡率显著降低，但卒中发生率却略有增加，研究者考虑可能与血细胞比容和血液黏度的增加有关[27，35]。卡格列净与T2DM患者的心血管和肾脏事件（Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes，CANVAS）研究共纳入10 142例合并心血管高危因素的T2DM患者，在常规治疗基础上分别接受卡格列净或安慰剂治疗，结果显示治疗3年内，卡格列净组MACE发生率和心力衰竭住院率显著降低[27]。达格列净治疗心力衰竭和射血分数减少的心力衰竭患者（Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction，DAPA-HF）研究结果显示，无论是否合并糖尿病，达格列净均可使心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭恶化的风险降低26%[30]。目前各临床指南和专家共识均推荐合并心力衰竭或慢性肾脏疾病的T2DM患者可在二甲双胍基础上首选联合使用SGLT2I，对不合并糖尿病的轻中度心力衰竭患者，推荐应用SGLT2I，以缓解心力衰竭症状并降低心血管死亡风险[4，15，36-39]。

SGLT2I对卒中的获益尚不明确。2016年的一项荟萃分析评估了57项SGLT2I单药治疗的研究，共计33 385例患者，结果显示使用SGLT2I的患者非致死性卒中的发生率增加30%（RR1.30，95%CI1.00～1.68，P=0.049）[40]。2018年一项荟萃分析共纳入32项研究，75 540例患者，结果提示接受SGLT2I单药治疗或联合治疗并未增加卒中风险[41]。

4 新型降糖药物的比较研究

目前发表的关于新型降糖药物头对头比较的随机对照研究十分有限，比较GLP-1 RA、DPP-4I、SGLT2I对心脑血管事件影响的研究多为系统评价。2019年Hussein等[42]的网状荟萃分析显示，相对于GLP-1 RA，SGLT2I组患者心力衰竭住院风险更低（HR0.71，95%CI0.53～0.93），但这两种新型降糖药对MACE发生率的影响没有区别（HR1.02，95%CI0.83～1.23）。McKee等[43]的荟萃分析显示了类似的结果。Sinha等[44]对上述三种药物治疗的T2DM患者心血管结局进行了分析，结果显示使用GLP-1 RA的患者心血管死亡率降低12%（P=0.01），卒中降低13%（P=0.02），但DPP-4I（OR0.99，95%CI0.87～1.12，P=0.83）和SGLT2I（OR1.05，95%CI0.93～1.20，P=0.34）对心血管死亡、卒中等的发生率无影响。Fei等[45]的荟萃分析与上述研究结果一致。

综上所述，新型降糖药中GLP-1 RA和SGLT2I对T2DM患者心血管事件具有较明显益处，而DPP-4I则无明显获益。目前，这三种新型降糖药物的卒中获益尚不明确，仍需进一步研究加以证实。正如Darsalia等[46]的建议，目前大部分临床研究表明新型降糖药物在T2DM患者的心血管预后方面有诸多优势，但对卒中事件的临床证据仍不充分，因此目前迫切需要评估新型降糖药物对卒中发生、预后及功能改善相关的临床证据。

【点睛】本文对近年来GLP-1 RA、DPP-4I、SGLT2I三类新型降糖药物对T2DM患者心脑血管事件影响的临床证据进行了汇总讨论，对其临床应用价值进行了分析。