疏风解毒胶囊联合哌拉西林他唑巴坦治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并社区获得性肺炎的临床观察∗

夏 静 瞿香坤 王其凯 曹利芳 张洪波

（安徽省亳州市人民医院，安徽 亳州 236800）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种可防治的常见呼吸疾病，以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征，发病机制可能与有害颗粒或气体暴露引起和（或）肺泡异常有关［1-4］。本病的发病与永久性记忆T细胞、细菌定植、自身免疫可能介导肺部持续炎症反应有关［3］。COPD患病率高，且严重危害患者健康［3-4］。本研究应用疏风解毒胶囊联合哌拉西林他唑巴坦治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）合并社区获得性肺炎（CAP）患者，并观察临床疗效及药物对细胞因子的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准。COPD中医诊断符合《中医诊断学》［5］中风热犯肺证表现：胸闷、咳嗽稍劳即著、脉浮数等；COPD西医诊断标准符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南》［6］，具有反复咳嗽、气喘病史，且吸入支气管舒张药后FEV1/FVC<70%，符合不完全可逆性气流受限。CAP中医诊断标准符合《社区获得性肺炎中医诊疗指南（2018修订版）》中风热袭肺证［7］；CAP西医诊断标准符合《成人社区获得性肺炎基层诊疗指南》［8］中“新近出现的咳嗽、咯痰或原有呼吸道疾病症状加重及胸部影像学支持”。2）纳入及排除标准。纳入标准：同时符合COPD及CAP的中西医诊断标准；病程48 h内，未经任何治疗的患者；符合AECOPD合并CAP的诊断标准［1，6］；所有患者均同意参与本次研究。排除标准：合并其他呼吸系统疾病，如肺部肿瘤、肺结核等；合并心、肝、肾等重要脏器功能不全；身体其他部位存在感染如泌尿系感染、盆腔炎等；对本研究药物过敏者；有精神病史和吸毒史者；妊娠或哺乳期妇女及不能配合治疗者等［9-10］。

1.2 临床资料 选取2019年1月至9月本科收治的AECOPD合并CAP住院患者120例。随机分为治疗组和对照组各60例。治疗组男性31例，女性29例；年龄60～78岁，平均（70.93±5.54）岁；COPD病程3～48年，平均（18.73±2.56）年；AECOPD病程6～14 d，平均（2.23±2.15）d。对照组男性33例，女性27例；年龄61～77岁，平均（68.80±4.59）岁；COPD 病程 4～50年，平均（19.36±3.11）年；AECOPD 病程 5～13 d，平均（7.85±2.29）d。两组患者临床一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3 治疗方法 两组均予哌拉西林他唑巴坦（3.375 g/支，山东齐鲁药业，国药准字H20123402）3.375 g/次，溶于0.9%氯化钠注射液100 mL，每8小时静脉滴注抗感染治疗。治疗组在此基础上加用疏风解毒胶囊口服（安徽济人药业有限公司，批号3190512，0.52 g/粒）4粒/次，每日3次。两组患者均治疗8 d。

1.4 观察指标 观察两组治疗前后以下指标。1）肺功能指标：FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值，采用德国耶格肺功能仪测定。2）血常规［白细胞计数（WBC）、中性粒细胞绝对值（N）］，C反应蛋白（CRP），降钙素原（PCT），动脉血气分析等相关指标。3）治疗前后采集外周静脉血5 mL，以3 000 r/min离心15min，取上层血清，采用细胞因子微球检测技术（CBA）法检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）水平，操作方式严格按照试剂盒及仪器说明书进行。

1.5 疗效标准 参照《证候类中药新药临床研究技术指导原则》［11］及《中医证候分级量化表》［12］，以证候积分减少率进行疗效判定。证候积分减少率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。显效：临床症状和体征明显改善，证候积分减少率不低于70%；有效：临床症状和体征均有好转，证候积分减少率不低于30%；无效：临床症状和体征无明显改善甚至加重，证候积分减少率小于30%。总有效率=（显效+有效）/总人数×100%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。治疗组总有效率91.67%，高于对照组73.30%，差异有统计学意义（P<0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后肺功能指标比较 见表2。治疗前，两组患者肺功能FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值无明显差异（P>0.05）。治疗第8天两组患者肺功能指标FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值与治疗前比较有显著改善，且治疗组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

表2 两组治疗前后肺功能指标比较±s）

表2 两组治疗前后肺功能指标比较±s）

注：与本组治疗前比较，∗P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。下同。

组别治疗组（n=60）对照组（n=60）时间治疗前治疗后治疗前治疗后FEV1（L）1.60±0.25 1.84±0.40*△1.57±0.23 1.70±0.33*FEV1/FVC（%）49.77±6.21 62.56±5.24*△50.41±5.28 58.47±4.98*FEV1%预计值（% pred）54.33±5.99 65.64±5.21*△52.22±6.68 60.23±7.11*

2.3 两组治疗前后动脉血气指标比较 见表3。两组患者治疗前动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、pH值水平无明显差异；治疗第8天两组患者PaO2水平明显上升，PaCO2水平明显下降，且治疗组PaO2水平显著高于对照组，PaCO2水平明显低于对照组（P<0.05），pH值水平无显著差异（P>0.05）。

表3 两组治疗前后动脉血气指标比较（±s）

表3 两组治疗前后动脉血气指标比较（±s）

注：1 mmHg≈0.133 kPa。

组别治疗组（n=60）对照组（n=60）时间治疗前治疗后治疗前治疗后PaO2（mmHg）52.04±6.11 74.12±6.68*△51.26±6.18 70.54±7.16*PaCO2（mmHg）59.67±7.21 42.76±5.48*△58.51±6.48 48.27±5.89*pH 7.24±0.18 7.30±0.15*7.22±0.11 7.29±0.21*

2.4 两组治疗前后炎性反应指标比较 见表4。两组患者WBC、N指标在治疗第8天均显著降低，与治疗前相比差异具有统计学意义（P<0.05），但两组患者间差异并无统计学意义（P>0.05）。两组CRP、PCT治疗后都显著下降，治疗组较对照组显著降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。

表4 两组治疗前后炎性反应指标比较（±s）

表4 两组治疗前后炎性反应指标比较（±s）

组别治疗组（n=60）对照组（n=60）时间治疗前治疗后治疗前治疗后WBC（×109/L）15.21±4.98 8.11±3.98*14.41±5.14 7.76±4.12*N（×109/L）13.56±4.67 5.56±3.16*12.55±4.41 5.35±4.14*PCT（mg/L）0.82±0.14 0.20±0.14*△0.94±0.13 0.30±0.22*CRP（mg/L）57.81±10.38 5.54±6.38*△55.56±11.43 8.97±6.51*

2.5 两组治疗前后细胞因子水平比较 见表5。两组患者治疗前血清TNF-α和IL-2、IL-4、IL-6、IL-10水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗第8天，两组患者血清IL-2、IL-10水平高于治疗前，且治疗组高于对照组（P<0.05）；两组患者血清IL-4、IL-6、TNF-α水平低于治疗前，且治疗组低于对照组（P<0.05）。

表5 两组治疗前后细胞因子水平比较（pg/mL±s）

表5 两组治疗前后细胞因子水平比较（pg/mL±s）

组别治疗组（n=60）对照组（n=60）时间治疗前治疗后治疗前治疗后TNF-α 3.43±2.42 1.22±3.51*△3.23±2.51 2.34±3.01*IL-2 3.95±1.22 6.22±2.01*△4.23±1.94 4.96±1.48*IL-4 5.71±3.45 2.95±1.31*△6.94±3.12 5.89±3.45*IL-6 9.41±4.51 3.42±3.22*△8.96±3.33 6.32±2.95*IL-10 3.71±2.55 5.23±2.31*△3.12±2.20 3.94±1.98*

3 讨 论

C0PD多由肺脏疾病迁延不愈和反复急性发作导致［10，13-14］，目前COPD有年轻化发病趋势［15］。感染是AECOPD的重要诱发因素，在高龄、药物等众多的因素干扰下，使C0PD极易合并肺部感染［1，4，15］。在有效抗生素的治疗下，AECOPD合并CAP的患者虽然临床症状体征好转，但是炎症指标并没有出现明显好转［2，7，10］。

疏风解毒胶囊具有疏风清热、解毒利咽等功效［2，16］。既往研究证实，该药治疗AECOPD患者能提高临床有效率、缩短住院时间、提高PaO2水平、降低CRP和PaCO2水平，且不良反应少，联合抗生素治疗CAP的疗效优于单用抗生素［17-18］。为探究在常规治疗基础上加用该药治疗AECOPD合并CAP的临床疗效，笔者收集了120名住院AECOPD合并CAP患者，观察相关指标变化。

本研究表明，两组患者治疗后血气分析指标PaO2、PaCO2、pH均较治疗前明显改善，且治疗组PaO2、PaCO2的改善程度更明显；同时检测患者肺功能相关指标FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值发现，两组患者肺功能各项指标均明显改善，且治疗组与对照组比较改善更明显，差异具有统计学意义。根据既往研究，疏风解毒胶囊对改善AECOPD合并CAP患者血气分析和肺功能作用更显著，该药通过抑制MAPK/NF-κβ信号通路，减轻组织炎症反应和组织水肿渗出，降低气道阻力，恢复肺泡管、肺泡囊的弹性，进而改善通气功能的FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值［10，14，19］。

COPD是慢性呼吸系统炎症疾病，其发生发展均与炎症反应密切相关，而PCT、CRP均与炎症反应密切相关，已有研究表明COPD患者血液PCT、CRP水平出现了明显的升高［9-10］。因此，对AECOPD合并CAP患者而言，PCT、CRP水平可能与其病情相关，可用于其急性加重的预测。本实验研究发现，与对照组相比，治疗组PCT、CRP明显低于对照组，表明联用疏风解毒胶囊能明显降低AECOPD合并CAP患者的炎症反应，改善患者的临床症状。

细胞因子是有核细胞分泌用于信号传导的小分子蛋白质，在呼吸道疾病中有重要价值，特别是慢性炎症，它们可经自我调节及相互调节而增长释放［20］。COPD是一种慢性炎症性疾病，产生于肺部的炎性介质，可转移至血液循环，促进系统性炎症［4，6，10］。白细胞介素在传递信息、激活炎性细胞与调节炎症反应中起重要作用。炎症因子失衡与本病的关系已得到证实，而Th2细胞可分泌出IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等细胞因子，对维持机体的平衡稳态至关重要。相关临床实践研究表明，参与全身炎症反应的细胞因子IL-4、IL-6与AECOPD患者的肺部功能情况密切相关，可以视为临床诊断气道炎症水平的敏感性指标之一［17-18］。TNF-α是炎症反应的启动因子，主要由活化的单核细胞和巨噬细胞分泌，其通过气道慢性炎症网络，参与了COPD气道重塑和阻塞进程［19］。IL-10是重要的抗炎因子，研究表明，IL-10的减少与COPD气道炎症的持续存在关系密切［20］。IL-2由Th1分泌，能使Th1扩增，在抗感染中具有重要作用，IL-2的减少可以引起机体免疫活力下降，影响到COPD患者的免疫功能［9，15，21-22］。本研究显示，疏风解毒胶囊联合抗生素可以降低血清TNF-α、IL-4、IL-6，提高IL-2、IL-10水平，表明疏风解毒胶囊可以提高机体免疫功能，增强抗炎、抑菌效果，起到清热解毒、止咳化痰的作用。