帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂在食管鳞癌术前新辅助化疗中的效果及对SCCA、CEA、PD-1/PD-L1的影响

陈 婧，高玉华，马丹丹，吴圆圆，王艳丽

目前，手术仍为治疗食管鳞癌的首选方案，国内外均有报道指出术前新辅助化疗有助于改善食管鳞癌患者预后[1-2]。培美曲塞联合顺铂为临床常用新辅助化疗方案，可有效杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞增殖，提高手术治疗效果[3]。随着肿瘤免疫治疗研究的逐渐深入，程序性死亡分子-1(PD-1)/程序性死亡分子-1配体(PD-L1)作为肿瘤免疫治疗的新靶点越来越受到临床医生的重视[4-5]。帕博利珠单抗是一种新型PD-1抑制剂，可通过抑制PD-1与其受体配体PD-L1的结合，激活T淋巴细胞，利用人体自身的免疫系统产生持续的抗肿瘤效应[6-7]。但帕博利珠单抗在食管鳞癌术前新辅助化疗中的应用效果如何，目前尚无确切结论。故本研究探究帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂在食管鳞癌术前新辅助化疗中的效果及对鳞状上皮细胞癌抗原(SCCA)、癌胚抗原(CEA)、血清可溶性PD-1(sPD-1)/可溶性PD-L1(sPD-L1)的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月—2020年9月我院收治的98例食管鳞癌，根据治疗方法的不同分为研究组和对照组各49例。2组性别、年龄、肿瘤直径、体质量指数(BMI)、病灶部位、临床分期[8]等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 食管鳞癌2组一般资料比较

1.2入选标准 纳入标准：①符合食管鳞癌诊断标准[9]，且首次确诊；②病灶未发生远处转移；③无化疗禁忌证；④Karnofsky功能状态(KPS)[10]评分>60分；⑤至少有1个可测量病灶；⑥患者已签署本研究知晓同意书。排除标准：①合并其他原发恶性肿瘤者；②伴血液系统疾病者；③伴精神疾病或心理疾病者；④伴严重感染性疾病者；⑤心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全者；⑥伴自身免疫性疾病者；⑦伴胃溃疡、胃肠道息肉等其他消化系统疾病者。

1.3治疗方法 对照组予培美曲塞(四川汇宇制药股份有限公司生产，国药准字H20173302)、顺铂(云南植物药业有限公司生产，国药准字H53021741)术前新辅助化疗，化疗第1日静脉滴注培美曲塞400 mg/m2，第1～5日静脉滴注顺铂10 mg/m2，21 d为1个化疗周期。研究组予帕博利珠单抗(Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co生产，批准文号S20180019)联合培美曲塞、顺铂术前新辅助化疗，培美曲塞、顺铂用法用量同对照组，化疗第1日静脉滴注帕博利珠单抗200 mg。2组均持续治疗2个化疗周期。新辅助化疗结束后第5周行上消化道造影、胸部和上腹部增强CT等检查评估治疗效果及肿瘤切除术可行性，手术均由同一组医生完成，采用左开胸食管癌切除术，行气管插管全身麻醉，切除肿瘤所在部分食管及距肿瘤上下缘4～5 cm组织，完成后行食管-胃主动脉弓上、胸顶部吻合或颈部吻合及常规淋巴结清扫术。

1.4观察指标

1.4.1近期疗效：新辅助化疗结束后参照实体瘤疗效评价标准[11]评估近期疗效。完全缓解：肿瘤病灶消失，持续时间≥4周；部分缓解：肿瘤病灶最长径总和缩小≥30%，持续时间≥4周；疾病进展：肿瘤病灶最长径总和增大≥20%，或有新病灶出现；疾病稳定：介于部分缓解与疾病进展之间。疾病缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。

1.4.2手术切除率：比较2组手术总切除率、R0切除率。总切除为肉眼观察无癌残留；R0切除为肉眼观察无癌残留，切缘显微镜下阴性。

1.4.3血清SCCA、CEA、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平：采集2组化疗前、化疗后(术前)、术后3 d空腹静脉血6 ml，3500 r/min离心处理5 min，取血清采用磁微粒化学发光法检测血清SCCA水平，试剂盒购自郑州安图生物工程股份有限公司；采用蛋白芯片-化学发光法检测血清CEA、CYFRA21-1水平，试剂盒购自上海裕隆生物科技有限公司。

1.4.4sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平：采集2组化疗前、化疗后(术前)、术后3 d空腹静脉血6 ml，3500 r/min离心处理5 min，取血清采用酶联免疫吸附试验检测血清sPD-1、sPD-L1水平，试剂盒购自北京易科拜德科技有限公司，并计算血清sPD-1/sPD-L1水平。

1.4.5生活质量改善率：术后1个月根据KPS评分变化评估2组生活质量改善情况。提高：KPS评分增加≥10分；稳定：KPS评分增加或降低<10分；下降：KPS评分降低≥10分[12]。改善率=(提高+稳定)例数/总例数×100%。

1.4.6不良反应发生率：参照“WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准”[13]对2组不良反应进行分级，比较2组不良反应发生情况。

2 结果

2.1近期疗效比较 研究组疾病缓解率较对照组高(P<0.05)。见表2。

表2 食管鳞癌2组近期疗效比较[例(%)]

2.2手术切除率比较 研究组4例、对照组5例因新辅助化疗后病情进展放弃手术，余患者行手术治疗。2组手术总切除率比较差异无统计学意义(P>0.05)，研究组R0切除率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 食管鳞癌2组手术切除率比较[例(%)]

2.3血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平比较 2组化疗前血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组化疗后(术前)、术后3 d血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平均较化疗前明显下降，且研究组降幅高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 食管鳞癌2组血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平比较

2.4血清sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平比较 2组化疗前血清sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组化疗后(术前)、术后3 d血清sPD-1、sPD-L1水平较化疗前显著下降，且研究组降幅大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组化疗后(术前)和术后3 d、对照组术后3 d血清sPD-1/sPD-L1水平较化疗前显著下降，且研究组化疗后(术前)、术后3 d血清sPD-1/sPD-L1水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表5。

表5 食管鳞癌2组血清sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平比较

2.5生存质量改善情况比较 研究组生存质量改善率高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 食管鳞癌2组生存质量改善情况比较[例(%)]

2.6不良反应比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 食管鳞癌2组不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

食管癌为临床常见恶性肿瘤，患病率位居全球恶性肿瘤第8位，病死率居全球恶性肿瘤第6位，在我国食管癌病死率居所有肿瘤性疾病的第4位，其中90%以上为食管鳞癌[14]。近年来，随着医疗技术水平的提高，食管鳞癌的早期诊断和治疗情况得到一定改善，但患者5年生存率仍较低[15]。

近年大量研究证实，局部晚期食管鳞癌行单纯手术治疗难以取得良好效果，而术前开展新辅助化疗可使肿瘤体积缩小，有效提高手术切除率，延长患者生存时间[16-17]。培美曲塞联合顺铂为目前常用化疗方案，培美曲塞是一种以吡咯嘧啶基团为结构核心的抗叶酸制剂，该药可破坏肿瘤细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，发挥抑制细胞复制、有效抑制肿瘤生长的作用[18-21]。顺铂属于细胞周期非特异性药物，可与DNA链交叉连接，抑制肿瘤细胞DNA复制，且能产生细胞毒作用，发挥强效抗肿瘤作用。本研究发现，采用培美曲塞联合顺铂方案对食管鳞癌患者行术前新辅助化疗，可获得良好的疾病缓解率及术前抗肿瘤效果，从而获得良好的手术总切除率，但R0切除率仍不尽理想，不利于患者预后。

SCCA是由鳞状上皮细胞癌组织分泌的一种糖蛋白抗原，在多数鳞癌细胞表面均有表达，在食管癌病情监测和预后判断方面具有重要价值[22]。CEA为广谱肿瘤标志物，在结直肠癌、乳腺癌、肺癌及食管癌等多种恶性肿瘤患者血清中水平明显升高，广泛用于肿瘤的疗效判断、病情监测和预后评估[23]。CYFRA21-1主要分布于上皮细胞，是一种新型上皮来源性肿瘤标志物，在食管鳞癌患者血清中水平明显升高，在食管鳞癌的诊断、疗效评估方面具有重要指导价值[24]。本研究发现，食管鳞癌术前采用帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂新辅助化疗，能明显提高疾病缓解率及R0切除率，进一步下调治疗后血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平。由此可见，术前联合应用帕博利珠单抗化疗可进一步下调食管鳞癌患者血清肿瘤标志物水平，有效提高手术治疗效果。帕博利珠单抗是一种阻断PD-1/PD-L1途径的药物，PD-1/PD-L1为目前免疫学研究的“明星分子”，PD-L1与PD-1结合具有负性调节T细胞信号传导的作用，可抑制T细胞的活化并促进T细胞死亡，同时能抑制白细胞介素-10和白细胞介素-2等细胞因子的分泌，促使肿瘤细胞逃避机体免疫监视，从而促进肿瘤细胞生长[25]。多项研究显示，帕博利珠单抗可协同发挥抗肿瘤作用，已广泛应用于多种恶性肿瘤治疗并取得良好效果[26-27]，但在食管鳞癌中的应用效果仍缺乏相关研究支持。本研究发现，联合应用帕博利珠单抗新辅助化疗能明显下调食管鳞癌患者血清sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平，有效抑制PD-1/PD-L1途径，证实帕博利珠单抗在食管鳞癌治疗方面同样具有良好效果，可增强机体免疫功能，下调血清肿瘤标志物水平。且本研究还显示，联合应用帕博利珠单抗新辅助化疗具有一定安全性，可明显提高患者生存质量，进一步证实帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂新辅助化疗安全可靠。

综上，食管鳞癌患者术前采用帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂新辅助化疗，能有效抑制PD-1/PD-L1途径，增强抗肿瘤效果，下调血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平，且能提高手术效果，改善患者预后。本研究仍存在一定不足，如未明确联合化疗方案对食管鳞癌患者远期疗效的影响，有待后续研究进一步探讨。