中美医疗器械应急审批制度与实践分析

严舒，陈娟，欧阳昭连

中国医学科学院医学信息研究所 医疗器械与药物战略情报研究室，北京 100020

引言

2020年新型冠状病毒肺炎在全球爆发，包括检测试剂、口罩、防护服、呼吸机在内的医疗器械在陡然激增的需求下，先后在各国出现严重短缺现象，给疾病的诊疗以及医务人员和民众的防护带来巨大挑战。为应对抗疫医疗器械短缺问题，我国迅速启动医疗器械的应急审批程序，加速抗疫急需医疗器械的上市效率，在保障抗疫医疗物资供应方面发挥了巨大作用[1‐2]。

相比于我国医疗器械的应急审批程序，美国针对紧急突发事件的医疗对策产品紧急使用授权（Emergency Use Authorities，EUA）制度建立更早，历史应用实践较多，制度更为成熟、完善[3‐4]。本研究将对比中国医疗器械应急审批与美国紧急使用授权的制度体系与实践情况，分析我国制度的特点与不足，通过经验借鉴，为进一步完善我国医疗器械应急审批与应急使用相关制度提供参考。

1 中美医疗器械应急管理制度

1.1 美国医疗器械紧急使用授权

EUA程序是美国在紧急突发事件下保障医疗对策产品供应的重要措施，即当没有足够已获批上市产品或其他替代产品时，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）可发布EUA，对紧急状态下用于诊断、治疗或预防严重威胁生命疾病的未获批上市的医疗对策产品或已上市产品的未获批用途进行授权使用，产品的范围包括药品、医疗器械、生物制品等[5]。

1.1.1 法律基础

EUA的法律基础是美国《联邦食品药品管理法案》（FD&C Act）第564节，收载于《美国法典》（U.S. Code）第21编E部9章360bbb‐3条，即紧急情况下医疗产品的授权[6]。该条款在2004年基于《生物防御计划法案》（Project BioShield Act）的修订首次被提出，规定当面临或潜在面临国内、公共卫生或军事紧急事件时，允许美国卫生与人类服务部（Health and Human Services，HHS）部长授权医疗对策用品的使用。此后，该条款历经3次修订，分别是基于2013年的《大流行与全风险防范再授权法案》（Pandemic and All‐Hazards Preparedness Reauthorization Act)、2016 年的《21世纪治愈法案》（The 21st Century Cures Act）和2017 年的《第 115‐92 号公法》（Public Law 115‐92）。

1.1.2 职责划分

EUA程序涉及多个部门，其中FDA在授权程序中承担主要职责，HHS、美国预防与疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）和其他机构也参与部分决策工作（表1）。医疗器械的EUA审评由FDA下属的器械与放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）负责，又具体分为体外检测产品和非体外检测产品的审评[7]。此外，该程序还规定在公共卫生的紧急状态下，允许FDA对紧急授权使用的医疗器械采取一定应急措施，包括豁免部分医疗器械产品在生产、储存和流通阶段的动态生产质量管理规范（Current Good Manufacturing Practices，CGMP）要求，延长FDA批准储备的医疗器械的使用期限等[8]。

表1 美国紧急使用授权（EUA）程序主要涉及部门与职责

1.1.3 紧急授权流程

当相关部门负责人确定满足紧急事件条件时，HHS部长将宣布进入紧急状态，允许启动EUA程序（表2）。FDA局长在咨询HHS防备和响应助理部长办公室、美国国立卫生研究院和CDC意见后，即可展开对医学对策产品的授权，通常基于一个紧急事件可发布多个EUA[9]。

表2 启动美国EUA程序的四种紧急状态

在正式提交EUA申请之前，FDA鼓励申请人提前准备并进行前置申请（pre‐EUA），就申请产品情况、是否适合申请以及申请所需材料与FDA进行探讨。医疗器械的紧急授权需具备以下前提：① 存在特定CBRN引发的严重危及生命的疾病；② 产品在引起紧急事件的疾病预防、诊断或治疗方面具有效果；③ 产品已知和潜在的收益大于已知和潜在的风险；④ 没有足够的已获批准产品或可获得的替代产品。

正式EUA申请所需审评材料和标准由FDA视具体情况确定，通常包括产品安全性、有效性、风险与收益信息数据和已上市可替代产品的信息等，相比于常规注册，FDA对EUA产品申请所需材料和格式有一定程度放松。审评之初，FDA会就产品情况确定审评的优先级别，考虑因素包括联邦政府需求、公共卫生与临床需求、评审材料是否充足、产品是否用于政府储备、产品当前所处研发阶段等。医疗器械EUA评审由CDRH协调内部与外部专家共同开展，评审可在数小时至数天内完成。中心在审评后给出是否给予授权使用的建议，由FDA局长签发EUA授权函或决定不予授权，由FDA局长办公室与相关中心共同起草该产品的说明、禁忌症、授权条件、授权范围、豁免情况等信息，并在联邦公告上进行公示。产品获得授权后，FDA还将确保使用和管理EUA器械的人员知悉该产品来自紧急授权，知晓产品的收益与风险情况，FDA还会对授权产品进行持续监控并开展不良事件报告。

EUA的终止存在多种可能：① 当HHS部长与相关部门会商后宣布紧急状态结束，授权将随紧急状态终止而自动终止；② 紧急状态尚未终止，但授权已满1年期限，此时HHS与FDA可决定是否延长该产品授权期限；③ 当产品使用产生一定数量或严重的副作用，产品无效，企业自行要求撤回，或产品审批状态已经发生改变等。在宣布EUA终止之前，HHS部长要为此次紧急事件中授权使用产品的后续处置提供建议。

1.2 中国医疗器械应急审批

与美国EUA制度相似，我国建立了医疗器械应急审批程序，对突发公共卫生事件应急所需，且在我国境内尚无同类产品上市，或虽在我国境内已有同类产品上市，但产品供应不能满足突发公共卫生事件应急处理需要的医疗器械进行加速审批[10]。

1.2.1 法律依据

《关于印发医疗器械应急审批程序的通知》（下文简称《程序》）[10]发布于2009年，是原国家食品药品监督管理总局结合我国突发公共卫生事件法律法规框架发布的部门工作文件，目的是在突发公共卫生事件时期，对各级医疗器械监管部门尽快完成应急所需医疗器械的审批进行指导，参考的医疗器械监管法规包括：《医疗器械监督管理条例》[11]、《医疗器械注册管理办法》[12]、《医疗器械生产监督管理办法》[13]等（图1）。

图1 我国医疗器械应急审批制度法律依据

1.2.2 管理体系

国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）是我国医疗器械应急审批的主管部门，负责根据突发公共卫生事件的形势与需求，决定程序的启动和终止时间。与常规审评、审批流程相似，医疗器械的注册检测由具有医疗器械检验资质的检测中心开展，技术审评的主体是各级医疗器械审评机构，质量管理体系核查和行政审批则仍根据器械类型分别由国家、省（自治区、直辖市）医疗器械监管部门负责。当程序启动后，各级医疗器械监管部门及相关检测与审评机构则根据各自职能开展应急审批工作。

1.2.3 应急审批流程

正式申请前，申请人需要先向NMPA提交应急审批申请、综述资料及相关说明材料，NMPA设立特别专家组，对申请应急审批的医疗器械进行评估，在3日内给出是否予以确认的答复，并界定确认产品的管理类别。此外，获得应急审批确认的医疗器械在注册检验阶段也将获得提速，相关检测机构将在24 h内组织开展器械的注册检测，并及时出具检测报告，省去了常规程序中注册申请前就需要完成的注册检验时间。

我国医疗器械的应急审批流程基本与常规审批流程保持一致，第一类医疗器械采取备案管理；第二、三类医疗器械应急审批仍包含提交注册申请、转交评审机构、技术评审、行政审批等步骤，但在审批时限上进行了大幅缩减，尽可能提高急需医疗器械的上市效率。如图2所示，应急审批程序中最明显的提速环节是技术审评与行政审批，如果按时间上限计算，应急程序将缩短近90%的时间。

图2 我国医疗器械常规审批与应急审批程序

但值得注意的是，《程序》本身只涉及产品审评、审批阶段内容，并未对临床实验阶段如何提速作出说明，也未对于产品获批和应急程序终止后医疗器械的管理和延续注册作出规定与指导。

2 制度的应用与实践

2.1 美国紧急授权实践历史

从美国EUA历史应用情况来看，2009 至2019 年FDA曾多次发布EUA，授权使用未上市的体外检测试剂用于突发公共卫生事件中的传染性疾病的检测，针对疾病包括H1N1流感、H7N9流感、冠状病毒、埃博拉病毒、肠病毒D68和寨卡病毒，授权使用了50余种病毒和抗体检测试剂[14‐15]。美国针对其他类型医疗器械的EUA仅有一个，是2009年发布的用于部署H1N1流感防护用N95口罩的国家战略储备，该EUA授权了来自5家企业的15种型号的N95口罩的紧急使用[16]。

2.2 中国应急审批实践历史

我国曾在多次疫情防控中启动医疗器械应急审批程序，加速以诊断试剂为主的医疗器械产品上市[17‐18]。针对2014年的埃博拉疫情，原国家食品药品监督管理总局启动了应急审批程序，制定了紧急情况下埃博拉病毒检测试剂性能评估和临床试验政策，医疗器械技术审评中心建立了相应的技术审评方案，指导企业开展检测试剂产品研发和注册申报。通过应急审批程序，5 种埃博拉病毒核酸检测试剂快速上市[19]。此外，在2013年和2016年，我国还分别启动了针对H7N9禽流感病毒和寨卡病毒检测试剂的医疗器械应急审批程序。

2.3 新冠肺炎疫情下的应用

针对此次新冠病毒肺炎疫情，美国HHS于2020年2月4日发出声明，认定疫情在美国的形势已满足紧急事件条件，并正式宣布启动EUA程序[20‐21]。此后，FDA陆续通过EUA授权了多种类型医疗器械的紧急使用，主要包括体外诊断试剂、个人防护用品及其消杀设备、呼吸机以及少量其他类型医疗器械。值得一提的是，美国EUA除了授权医疗器械产品，还根据医疗器械的短缺形势分批对医疗器械生产企业、检测中心和实验室等的防护产品进口及标准等事项发布集中授权，授权使用了大量符合特定标准和要求的产品，在缓解疫情期间医疗器械短缺问题上起到了重要作用[22]。

为应对新冠病毒肺炎疫情，国家卫健委于2020年1月20日发布通告，正式将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并按甲类传染病进行管理[23]。当日NMPA召开紧急会议，决定正式启动医疗器械的应急审批程序，各省、自治区、直辖市医疗器械监督部门迅速跟进，制定地方应急审批方案，加快医用口罩、医用防护服、红外测温设备等医疗器械的审批。仅6天后，来自4家企业的4种用于新冠肺炎病毒核酸检测产品通过应急审批上市。此后，又有多种新冠肺炎病毒核酸、抗体检测产品与配套设备、防护服、医用防护口罩、医用外科口罩、一次性口罩、红外测温设备等医疗器械通过应急审批通道快速注册上市[24]。

从图3的获批产品对比来看，我国应急审批程序启动后最先获批的是病毒核酸诊断试剂，有7种产品于1月下旬集中上市，此后又有33种体外诊断试剂陆续通过NMPA应急审批上市。我国医用防护服、医用防护口罩等防护用品获批产品数量较多，2月至3月期间大量医用防护服通过应急审批获批上市，而医用防护口罩产品上市的峰值出现在4月底。截至2020年6月7日，通过应急审批的医用防护服和医用防护口罩分别是345种和227种。美国此次EUA程序晚于我国应急审批程序两周启动，并于启动当天授权了CDC的病毒核酸检测试剂，而来自企业的诊断试剂是在3月中旬以后才陆续通过EUA授权，此后，美国又有89种检测产品陆续获得授权。美国包括呼吸机在内的其他医疗器械紧急授权主要集中在4月至5月初，而FDA针对口罩的EUA是分批集中进行的。

图3 中国应急审批与美国紧急授权医疗器械情况

3 总结与建议

总体来看，我国医疗器械应急审批程序和美国EUA程序都引入了审评部门的早期介入，程序较为快速高效，审批流程较为合理，在应对突发公共卫生事件医疗器械短缺的问题中起到重要作用。美国EUA程序具有更高的法律效力和更宽的内容覆盖范围，程序的启动条件、授权流程、产品范围、终止规定和各部门职责等内容均已写入《联邦食品药品管理法案》并公布、编纂于《美国法典》中，使程序更加制度化与规范化，且内容与细节在多次实践中不断完善。同时，美国EUA产品不属于上市产品，仅在紧急事件期间授权使用，所以在审评方面也有所放松。我国医疗器械应急审批制度基于突发公共卫生事件管理制度和医疗器械监管框架于2009年建立，未进行过修订，审批流程与常规注册没有实质性区别，主要思路是通过审批各阶段的优先和提速，在加快产品上市的同时保证产品质量。从另一角度来看，由于我国第二类医疗器械审批权限在各省（自治区、直辖市）局，分散了应急审批工作压力，一定程度上提高了中低风险医疗器械的审批效率，但各地方局在应急审批程序启动、终止和注册证有效期给予方面存在差异。

3.1 健全应急审批制度体系

建议对《程序》规定范围进行延展，将审批程序的启动、终止、公告、更新等机制写入程序，明确《程序》适用的产品范围，规范各级医疗器械监管机构责权和联动机制，并加强与现行医疗器械监管政策的衔接，以利于各级医疗器械行政管理机构、技术审评机构和产品注册企业提前准备，加快企业申请进程，提高行政部门审批效率和管理规范化水平。

3.2 科学优化审批条件

建议在确保器械安全性的基础上适当放宽应急审批中对临床数据的要求和临床实验数据认可范围，完善应急审批程序与已进入常规注册通道产品审批流程的衔接，为审评审批难度较大、耗时较长的第三类医疗器械产品的应急上市创造条件。

3.3 加强产品上市后监管

不同于美国EUA产品的授权使用，通过我国应急审批的医疗器械产品虽然注册证有效期较短，但仍可以视为上市产品进入市场流通，这也对此类产品的上市后监管提出更高要求。建议我国各级医疗器械监管部门加强应急审批产品的流通、使用和质量管理，做好产品的可追溯管理和信息公开，加强检查力度与不良反应报告管理，并引导企业尽早决策开展延续注册或按注册证有效期停止相关产品生产，保障医疗器械的安全性，维护正常市场秩序，也避免企业的资源浪费和经济损失。