不同剂量的乌司他丁对老年患者术后认知功能及高迁移族蛋白B1的影响

安丽媛，李 兵，苏 纲

（昆明医科大学附属甘美医院，云南 昆明 650011）

术后认知功能障碍（post-operative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者术后常见的并发症，在非心脏手术患者术后7 d发病率[1]高达17%～43%；临床表现为麻醉或和手术后患者大脑皮层功能的轻微损伤[2]，可对患者预后产生影响；因此，减少POCD发生率及其相关并发症成为当前研究的一大热点。高迁移族蛋白B1[3-4]（high mobility group box-1，HMGB1）与认知功能损伤之间存在显著相关性。近来有文献报道[5]，乌司他丁（ulinastatin，UIT）在改善认知功能方面具有一定的作用，本文旨在通过实验探索UTI对POCD的影响、机制及其合适剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2020年05月至2020年09月在昆明医科大学附属甘美医院年龄大于60岁行择期全麻腹腔镜手术的老年患者60例；排外标准：术前伴有严重的心肺系统疾病史，糖尿病控制不佳、患有中枢神经系统和心理疾病，术前长期服用镇静剂、抗抑郁药，帕金森病，酗酒，药物依赖，有严重的听力或视力障碍，文盲以及有沟通障碍者，术前MMSE评分低于24分[6]、术后入ICU的患者。最终60例患者中男36例、女24例，年龄60～84岁，体重46～74 kg，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级[7]。将符合标准的老年患者，按随机数表法分为对照组（C组）、乌司他丁0.5万U/kg（U1）组、乌司他丁1万U/kg（U2）组和乌司他丁1.5万U/kg（U3）组。该研究经昆明医科大学附属甘美医院伦理委员会审批，并与患者（或委托代理人）签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

入手术室后连接监护仪，监测ECG、心率、血压、脉搏血氧饱和度等，开通外周静脉前，经外周静脉通路采集静脉血5 mL，分别于麻醉诱导前给予乌司他丁5 000 U/kg、10 000 U/kg、15 000 U/kg静滴，对照组给予相同量的生理盐水静滴。给予患者舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、丙泊酚1.5～3 mg/kg、维库溴铵1 mg/kg麻醉诱导，可视喉镜协助下气管插管，设置呼吸参数：FiO240%～60%、VT 6～8 mL/kg、F 12～15次/min、I∶E=1∶2、PetCO235～40 mmHg，给以地氟醚0.7～1.0 MAC、1%丙泊酚4～9 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）、间断追加维库溴胺和舒芬太尼维持麻醉深度。避免低血压、心动过缓或心动过速和低氧血症。出PACU前5 min再次经静脉通路采集静脉血5 mL。术后患者均使用静脉自控镇痛（PCIA）泵，药液配置：舒芬太尼 2 μg/kg，加生理盐水稀释至 100 mL。PCA 设置：背景剂量2 mL/h，按压1次 1.5 mL，锁定时间 15 min维持VAS评分[8]≤3分。

1.3 观察指标

收集患者术前和术中一般指标。采集患者入室后5 min（T1）、出PACU前5 min（T2）、术后1 d（T3）、3 d（T4）清晨8：00 4个时间点静脉血5 mL于EDTA抗凝管中，30 min内用低速自动离心机离心15 min（1 500～2 000 r/min），取上清液保存于-80 ℃冰箱中，最后采用ELISA法测定血浆中高迁移率族蛋白-1（HMGB1）浓度。使用MMSE量表评估患者术前、术后1 d、3 d、5 d、7 d认知功能，当评分低于术前基础值2分或＜24分时则认为患者认知功能障碍。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行数据分析处理，计量资料服从正态分布用（）表示，组内比较采用重复测量方差分析，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t及S-N-K检验，不服从正态分布采用[M（25，75）]表示，使用秩和检验进行比较，两两组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数n（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料比较

本实验一共纳入60例择期全麻下行腹腔镜手术的老年患者，4组患者性别、年龄、体重、文化水平、失血量、尿量、手术时间、麻醉时间、地氟醚使用剂量、住院天数等一般资料无统计学差异（P＞0.05），U3组输液量和C组、U1组、U组对比差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 4组患者一般情况比较[（）/M（25，75）]Tab.1 Comparison of the general conditions among the four groups [（）/M（25，75）]

表1 4组患者一般情况比较[（）/M（25，75）]Tab.1 Comparison of the general conditions among the four groups [（）/M（25，75）]

注：与U3组比较，*P＜0.05。

2.2 患者术后VAS评分比较

4组患者术后1 d和2 d VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 4组患者术后1、2 d VAS评分（）Tab.2 VAS score 1 and 2 days after operation in four groups（）

表2 4组患者术后1、2 d VAS评分（）Tab.2 VAS score 1 and 2 days after operation in four groups（）

2.3 患者不同时间点MMSE评分和POCD发生情况比较

各组患者术前1 d MMSE分数之间差异无统计学意义（P＞0.05）。与T1时刻比较，不同剂量UTI组MMSE在术后1 d和3 d呈现明显降低（P＜0.05），在第5 d开始恢复，术后5、7 d与术后1 d比较差异有统计学意义（P＜0.05）。术后1 d时刻，C组分数明显比U3组低（P＜0.05）；U1、U2、U3组MMSE分数在术后第3天明显比C组高。C组和U3组之间存在明显统计学差异（P=0.021），见表3。

表3 4组患者各时间点MMSE分数变化情况[（），分]Tab.3 Changes in MMSE scores of the four groups of patients at each time point [（），points]

表3 4组患者各时间点MMSE分数变化情况[（），分]Tab.3 Changes in MMSE scores of the four groups of patients at each time point [（），points]

注：与C组比较，*P＜0.05；与T1时刻比较，△P＜0.05；与T2时刻比较，▲P＜0.05。

2.4 患者不同时间点HMGB1浓度比较

4组患者术前HMGB1浓度对比无统计学差异（P＞0.05）。与术前比较，各组患者术毕、及术后1、3 d，HMGB1含量均明显升高（P＜0.05），但T4时刻较T3时刻稍有回落（P＜0.05）；在T2时刻，U3组HMGB1升高得不如C组明显（P＜0.05）；术后第1 d，U2和U3组hHMGB1浓度明显低于C组（P＜0.05），见表4。

表4 4组患者各时间点HMGB1浓度变化情况[（），pg/mL]Tab.4 Changes of HMGB1 concentration at each time point in the four groups of patients [（），pg/mL]

表4 4组患者各时间点HMGB1浓度变化情况[（），pg/mL]Tab.4 Changes of HMGB1 concentration at each time point in the four groups of patients [（），pg/mL]

注：与C组比较，*P＜0.05；与T1时刻比较，△P＜0.05。

3 讨论

据统计[9]，截止2018年，我国＞65岁的老年人口占比高达11.9%；随着医疗水平的进步，老年患者手术量呈逐年上升趋势。但老年患者术前基础疾病多，对麻醉和手术的耐受差，术后并发症多。其中POCD在老年患者术后发病率较高，如不及时进行干预，可发展成为远期认知功能障碍、谵妄等，增加老年患者术后死亡风险。

POCD的发病机制复杂且仍不清楚，影响因素较多，实验中笔者对年龄、学历、麻醉、手术、疼痛情况等可能影响认知功能的干扰因素进行统计分析，结果显示差异无统计学意义。大量医学研究指出[10-11]外周和（或）中枢炎症反应可能是POCD发生发展的关键因素。遗憾的是目前尚无特效药物，学者们进行了一些尝试后发现[2,12-14]氟哌利多、褪黑素、利多卡因、右美托咪定和环氧化酶2抑制剂等具有调控认知功能的作用。

近来，有研究发现[15-16]使用乌司他丁术中干预可以显著改善老年患者的术后认知功能；但目前UTI对POCD的研究还多集中在中国和日本，且剂量不一。所以本实验探究了0至1.5万U/kg四个不同剂量组别的UTI对POCD的影响。最终统计结果显示U3组患者POCD发生率较对照组明显降低。各组患者MMSE评分在术后均出现下降，但对照组与U3组之间差异具有统计学意义，不同时间点对比发现1.5万U/kg剂量的UTI可降低患者术后1、3 dMMSE分数下降程度。其机制可能与乌司他丁具有抑制炎性反应、调控炎性细胞活性、保护血脑屏障、下调氧化应激水平等多种其药理特性相关。

目前国内POCD的诊断主要依靠简易智力状态评价量表（mini-mental state examination，MMSE），其灵敏度为87%、特异度82%[17]，存在一定的主观性和局限性。医学专家们一直致力于寻找可直接反应POCD的生物标记物，研究发现[2]HMGB1浓度增加与认知功能下调之间呈正相关关系，冯倩等[18]在HMGB1与认知功能障碍的综述中就从多方面指出了其对认知功能的损伤作用。Terrando[19]也提出拮抗患者体内HMGB1可起到上调MMSE分数，减低POCD发生率的作用。为了更加客观评估UTI作用及其机制，笔者纳入了血浆HMGB1浓度进行综合评估。本研究中4组患者术后3个时间点HMGB1均升高，但在术后3 d较术毕和术后1 d呈下降趋势；不同组别之间对比发现C组和U3组总体比较差异有统计学意义；与空白组相比较，1.5万U/kg的UTI可降低患者术毕和术后1 d HMGB1含量；提示UTI可能通过调控HMGB1降低认知功能破坏水平。

本研究的不足之处在于，未对＞1.5万U/kg剂量进行研究，但更大剂量是否增加其副作用和安全性有待进一步研究；此外本实验周期较短，关于UTI对POCD术后1、3、6、12个月甚至更长时间的影响未进行观察。

综上，1.5万U/kg乌司他丁可调节全麻腹腔镜择期手术老年患者术后早期认知功能的发生，改善患者术后1、3 d MMSE评分，其机制可能与降低患者循环血中HMGB1合成释放相关。