叶酸联合阿伦磷酸钠对绝经后骨质疏松患者骨代谢、CCL4及纤维细胞生长因子水平的影响

廖 勇 ，郭一雲 ，周红宇 ，冯海魄 ，陈根定 ，杨水清

（1）中国人民解放军联勤保障部队第九二二医院中医内分泌科；2）病理科；3）消化内科；4）呼吸内科，湖南 衡阳 421002）

绝经后骨质疏松症是指绝经后女性由于卵巢功能的退化，以及雌激素分泌的减少，进而引起骨组织结构异常、骨量下降的一种全身代谢性疾病[1-3]。流行病学调查显示，超过50%的绝经后女性伴有骨质疏松，且随着年龄的增加，其发病率也有所上升[4-6]。而当患者骨质疏松未得到及时治疗，将导致骨折的风险增加，严重威胁患者的生命健康及生活质量。目前，临床上主要以增加骨量、改善骨代谢为治疗原则，常用药物为钙剂、维生素D、磷酸盐等，该治疗方式虽在短期内可取得一定效果，但长期服用的患者治疗效果并不显著[7]。研究表明，绝经期妇女同型半胱氨酸水平有所上升，而同型半胱氨酸水平上升是骨折的危险因素之一，补充叶酸可改善同型半胱氨酸浓度[8]。基于此，本研究通过探讨叶酸联合阿伦磷酸钠对绝经后骨质疏松患者骨代谢、巨噬细胞炎症蛋白-1β（CCL4）及纤维细胞生长因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年1月于中国人民解放军联勤保障部队第九二二医院收治的154例绝经后骨质疏松患者为研究对象，并采用随机数字表法分为观察组（77例）和对照组（77例）。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 纳入排除标准

纳入标准[9]：（1）年龄在45～70岁之间，且停经1 a以上；（2）符合骨质疏松相关诊断标准[10]；（3）既往无骨折史；（4）未合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病；（5）近半年未服用抗生素等可能影响实验结果的药物者；（6）患者及其家属知情且同意。

排除标准[9]：（1）合并骨软化症；（2）合并糖尿病、甲亢等可能影响骨代谢速率相关疾病者；（3）近半年内服用过可能影响骨代谢药物者；（4）合并卵巢、子宫、乳腺相关疾病者；（5）合并骨代谢性疾病者；（6）依从性差者。

1.3 方法

所有患者均给予综合治疗，并口服钙剂（钙尔奇，惠氏制药有限公司，国药准字：H10950029，每片含钙600 mg），1日1次。对照组在此基础上增加口服阿伦磷酸钠（善美福，默沙东制药有限公司，国药准字：J20130085），每日1片，连续治疗6个月。观察组在对照组基础上增加口服叶酸片（常喜，常州制药厂有限公司，国药准字：H20003134），每日2片。连续治疗6个月。

1.4 观察指标

2组患者于治疗前及治疗后通过骨密度仪（日立阿洛卡AOS-100SA超声波骨密度测定仪）检测腰椎正位（L1-4）、股骨颈及股骨粗隆骨密度。

所有研究对象均于治疗前后清晨空腹抽取静脉血5 mL，3 000 r/min离心5 min，分离血清。采用酶联免疫吸附法（Spectra-MaxParadigm 多功能酶标仪，美国Molecular Devices 公司）检测骨代谢指标（血清25-OHD、CTX、BALP、BGP）、CCL4、纤维细胞生长因子（FGF-21、FGF-23）水平。试剂盒均购于上海碧云天生物科技有限公司。

于治疗前后采用VAS疼痛评分记录2组治疗前及治疗后疼痛情况[11]：评分范围为0～10分，0分为无痛，10分为剧烈疼痛。采用SF-36量表评价2组患者治疗前后生活质量[12]：共包括8个内容，评分范围为0～100分，分值越高代表患者生活质量越高。

于治疗后对患者进行疗效评价[13]：显效，疼痛感消失，骨密度检测显示BMD显著增加；有效，疼痛感有所改善，骨密度检测显示BMD有所增加；无效，患者疼痛感未改善，BMD未见增加。总有效率=（显效+有效）/该组总人数 × 100%。

记录治疗期间2组不良反应发生情况。

1.5 统计学处理

采用SPSS22.0进行统计分析，计数资料用n（%）表示，2组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量数据用平均值±标准差（）表示，2组间比较采用独立样本的t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较

结果显示，2组在年龄、绝经时间、BMI、BMD等一般资料上比较无统计学差异（P＞0.05），见表1。

表1 2组一般资料比较（）Tab.1 Comparison of general information between the two groups（）

表1 2组一般资料比较（）Tab.1 Comparison of general information between the two groups（）

2.2 2组总有效率比较

结果显示，观察组及对照组总有效率分别为89.61%、67.54%，2组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组总有效率比较[n（%）]Tab.2 Comparison of the total effective rate between the two groups [n（%）]

2.3 治疗前后2组骨密度水平比较

结果显示，治疗前，2组L1-4、股骨颈、股骨粗隆骨密度比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，2组L1-4、股骨颈、股骨粗隆骨密度均有所上升，且相较于对照组，观察组L1-4、股骨颈、股骨粗隆骨密度水平更高（P＜0.05），见表3。

表3 治疗前后2组骨密度水平比较（）Tab.3 Comparison of bone mineral density between the two groups before and after treatment（）

表3 治疗前后2组骨密度水平比较（）Tab.3 Comparison of bone mineral density between the two groups before and after treatment（）

*P＜0.05。

2.4 治疗前后2组骨代谢指标水平比较

结果显示，治疗前，2组25-OHD、CTX、BALP、BGP水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，2组25-OHD水平有所上升，而CTX、BALP、BGP水平有所下降（P＜0.05）。且相较于对照组，观察组25-OHD水平更高，而CTX、BALP、BGP水平更低（P＜0.05），见表4。

表4 治疗前后2组骨代谢指标水平比较（）Tab.4 Comparison of bone metabolism index levels between the two groups before and after treatment（）

表4 治疗前后2组骨代谢指标水平比较（）Tab.4 Comparison of bone metabolism index levels between the two groups before and after treatment（）

*P＜0.05。

2.5 治疗前后2组CCL4、FGF-21及FGF-23水平比较

治疗前，2组CCL4、FGF-21、FGF-23水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组CCL4、FGF-21、FGF-23水平均有所下降（P＜0.05）。且相较于对照组，观察组CCL4、FGF-21、FGF-23水平更低（P＜0.05），见表5。

表5 治疗前后2组CCL4、FGF-21及FGF-23水平比较（）Tab.5 Comparison of the levels of CCL4，FGF-21 and FGF-23 between the two groups before and after treatment（）

表5 治疗前后2组CCL4、FGF-21及FGF-23水平比较（）Tab.5 Comparison of the levels of CCL4，FGF-21 and FGF-23 between the two groups before and after treatment（）

*P＜0.05。

2.6 治疗前后2组VAS及SF-36量表评分比较

治疗前，2组VAS及SF-36评分比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，2组SF-36评分有所上升，而VAS评分有所下降（P＜0.05）。且相较于对照组，观察组SF-36评分更高，而VAS评分更低（P＜0.05），见表6。

表6 治疗前后2组VAS及SF-36量表评分比较（）Tab.6 Comparison of VAS and SF-36 scale scores between the two groups before and after treatment（）

表6 治疗前后2组VAS及SF-36量表评分比较（）Tab.6 Comparison of VAS and SF-36 scale scores between the two groups before and after treatment（）

*P＜0.05。

2.7 2组不良反应率比较

治疗期间，观察组出现恶心1例，头晕2例，总不良反应率3.90%；对照组出现恶心1例，背痛1例，下肢痉挛1例，头晕2例，总不良反应率6.49%，2组比较差异无统计学意义（χ2=0.527，P=0.468）。

3 讨论

绝经期及绝经后的女性由于机体雌性激素分泌不足，导致骨量大量丢失，而自身骨质吸收能力又有所减退，最终引起单位体积的骨基质、骨矿含量减少，肢体出现疼痛、脊柱结构异常，最终增加骨折的风险[14]。

阿伦磷酸钠作为临床上治疗骨质疏松症常用药物之一，对钙具有较好的亲和力。药物进入机体后可被骨吸收，进而沉积于骨质中，且抑制破骨细胞的生长。而当破骨细胞破骨后，药物则被释放，从而再次被机体破骨细胞吸收，抑制其活性，形成循环，最终促进骨密度的增加[15]。研究表明，阿伦磷酸钠对骨质疏松症患者短期内具有较好的治疗效果，但长久用药的治疗效果并不明显[16-17]，因此临床上往往需结合其他药物联合治疗。资料显示，叶酸在预防骨质疏松中具有重要的临床意义。其作用机制可能为[18]：（1）防止细胞内遗传物质被破坏，减轻细胞氧化应激，从而减少细胞凋亡；（2）叶酸可通过改善细胞同型半胱氨酸的代谢，并促进一氧化氮合酶和一氧化氮的表达，进而纠正机体成骨细胞和破骨细胞的偶联失衡，减少骨量丢失。既往已有研究表明，叶酸联合阿伦磷酸钠可改善老年人骨质疏松情况[19]。笔者在此基础上，进一步对特定人群-绝经后骨质疏松患者进行叶酸联合阿伦磷酸钠治疗，并评价其效果。25-OHD、CTX、BALP、BGP为骨代谢指标之一，可反映机体骨细胞、破骨细胞的活性以及骨转换率。而疼痛感及生活质量是评估骨质疏松及骨折患者康复效果最直观的评价指标之一。故笔者采用骨代谢生物学指标以及，VAS、SF-36量表作为评估疗效指标之一。结果显示，单纯阿伦磷酸钠或叶酸联合阿伦磷酸钠治疗均可显著改善患者的骨密度、骨代谢情况以及疼痛感和生活质量，且联合治疗的改善效果更为明显。这说明叶酸联合阿伦磷酸钠治疗可增加绝经后骨质疏松患者的骨密度，并缓解患者的疼痛感，促进其生活质量的改善。此外，不良反应结果显示，两组患者均有较低比例的不良反应现象，通过对症治疗后即有所缓解，说明该方式的安全性较高。

研究表明，CCL4与破骨细胞的活性密切相关，并与骨代谢疾病的发展存在一定联系[20]。CCL4对多种细胞均具有潜在趋化作用，而破骨细胞的迁移则是骨质疏松的发生发展关键过程之一。已有研究证实，骨质疏松患者CCL4水平显著上升[21]。而FGF家族具有广泛的生物学功能。FGF-23主要由成骨细胞分泌，其主要通过调节骨代谢中钙、磷的水平从而参与骨质疏松的发生发展[22]，而FGF-21主要参与血管硬化、脂质代谢等过程[23]。基于此，本研究以CCL4、FGF-21及FGF-23作为评价指标之一。结果显示，2种治疗方式均可显著改善患者CCL4、FGF-21及FGF-23水平，且联合治疗的改善效果更为明显。这也为叶酸联合阿伦磷酸钠治疗绝经后骨质疏松的具体机制提供了依据。

综上所述，叶酸联合阿伦磷酸钠治疗绝经后骨质疏松患者临床效果显著，并能改善患者骨密度、骨代谢、CCL4以及纤维细胞生长因子水平。但本研究也存在以下不足：未动态观察各指标变化情况，纳入样本为单中心小样本。因此，仍需后续研究进一步加以证实。