三维实时腹部肿瘤追踪门控放疗技术研究

景生华，王 振，蒋长晨，周 含，李傲梅，沈泽天，周正东，朱锡旭*

（1.东部战区总医院放疗科，南京210002；2.南京航空航天大学，南京210002）

0 引言

临床上放疗的基本原则是要求肿瘤剂量准确，照射野应对准所要治疗的肿瘤即靶区，治疗的肿瘤区域内剂量分布要均匀，照射野的设计应尽量提高靶区的剂量，降低照射区正常组织的受量，保护肿瘤周围的重要器官免受照射，至少不能使它们接受超过其耐受量的剂量[1]。随着肿瘤放疗技术的发展，静态肿瘤放疗的精度越来越高，而运动肿瘤放疗的精度主要受呼吸运动影响，导致实际放疗时运动肿瘤靶区欠量甚至产生脱靶。有研究显示，呼吸运动导致腹部肿瘤运动的范围头脚方向为0.2～24.6 mm[2]，前后方向为0.2～8.2 mm，左右方向为0.5～15.8 mm[3-4]。临床上通常采用扩大外放边界来降低呼吸运动带来的影响，然而外放边界的增大无疑增加了靶区周围正常组织的受照剂量。呼吸门控技术[5]是减少呼吸运动影响的一种有效方法，有研究显示呼吸门控技术可以降低危及器官的受量，允许降低临床靶区的外放边界，同时保证适当的靶区剂量[6-7]。

三维实时肿瘤追踪门控放疗技术是在直线加速器上嵌入2个正交X射线成像系统，实时跟踪肿瘤的位置[8-10]。本文主要从剂量分布及正常组织受照剂量等方面研究该技术在腹部肿瘤中的应用，并分析不同的呼吸模式对腹部肿瘤实时追踪门控放疗技术的影响，最后通过实验模拟分析该技术的执行效率及治疗占空比，为腹部运动肿瘤的精确放疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床数据

随机选取我院放疗科飞利浦Brilliance Big Bore Release 3.5.64D-CT数据库中的腹部肿瘤患者45例。入组标准：根据患者4D-CT扫描时采集的呼吸特征，选取呼吸波形平滑且呼吸频率均匀、有规律的患者，摒弃深呼吸或者呼吸幅值太小的患者。根据入组标准，选取符合条件的腹部肿瘤患者30例，年龄为42～75岁，其中男性21例、女性9例，患者的年龄、性别均无统计学差异。每位患者的影像数据都包含1组吸气末的定位CT图像和1组4D-CT图像（包含10个呼吸时相，分别为0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%）。

统计30例患者的呼吸周期（范围为2～9 s），根据呼吸周期大小将30例患者分为正常呼吸组（4 s<呼吸周期≤7 s）、急促呼吸组（呼吸周期≤4 s）和缓慢呼吸组（呼吸周期>7 s），每组10例患者，分别记为A、B、C组，各组之间患者的年龄、性别均无统计学差异。A、B、C 3组患者的呼吸幅值范围分别为11 mm≤呼吸幅值＜15 mm、3 mm＜呼吸幅值＜7 mm、7 mm≤呼吸幅值＜11 mm，按从大到小排列为A组＞C组＞B组。

提取射波刀同步呼吸追踪系统生成的日志文件，获得30例患者的肿瘤运动数据，该数据是2组kV级X射线成像系统对患者实施在线拍摄获得的荧光影像转化为的肿瘤的三维实时坐标位置。国外有研究报道，经实际测量，在2组kV级X射线成像系统连续拍摄的实时追踪放疗中，所有剂量考虑在内的最大皮肤表面剂量仅为（1.37±0.06）mGy/min，在合理的范围内[11]。

1.2 计划参数设置

采用飞利浦Pinnacle Verson 9.8放疗计划系统打开30例患者的吸气末CT图像，勾画出肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）和正常组织。打开每位患者的4D-CT图像，选取呼吸周期内所有时相生成最大密度投影（maximum intensity projection，MIP），在生成的MIP上画出内靶区（inner target volume，ITV），各个方向外放5 mm形成计划靶区（planning target volume，PTV），最后在平均图像上制订普通放疗计划。

同样，在患者4D-CT图像的所有呼吸时相中，观察肿瘤的运动幅值，选取运动幅值最大的呼吸时相（20%～70%）生成MIP，在生成的MIP上画出ITV，各个方向外放5 mm形成PTV，最后在平均图像上制订三维实时肿瘤追踪门控放疗计划。

利用飞利浦Pinnacle Verson 9.8放疗计划系统将每例患者2种计划的中心定在同一坐标位置，子野优化方式选取直接机器参数优化（direct machine parameter optimization，DMPO），最大子野数目为35，最小子野面积为10 cm2，最小机器跳数为10 MU，最小叶端间距为2，最小重叠距离为2 cm、最大重叠距离为4 cm，射野方向分别为250°、320°、40°、110°和180°，光子射束能量为6 MV，多叶准直器和治疗床角度为0°，处方剂量为50 Gy/25次。

1.3 相关参数的计算

分析射波刀同步呼吸追踪系统的日志文件可知，肿瘤的运动幅值与患者的呼吸运动幅值之间存在强烈的相关性（该相关性模型可以是线性、二次或双二次函数），而肿瘤的运动频率与患者的呼吸频率一致。假设门控放疗计划在1个呼吸周期内完成，多叶准直器的移动及射束开启/关闭的总时间为C，占空比记为R，则

式（1）～（4）中，T代表呼吸周期；Ton代表射束开启的时间；Toff代表射束关闭的时间；Tall代表总的治疗时间；D阈值代表门控窗口宽度阈值；D肿瘤代表肿瘤的运动幅值。

由公式（1）～（4）可以计算出肿瘤的运动频率f与D阈值的关系：

根据肿瘤在3个方向的运动坐标（x，y，z）计算出D肿瘤为

1.4 模拟门控放疗

门控窗口宽度阈值的大小根据肿瘤的运动幅值和占空比权衡[12]决定，计算过程如下：

（1）将肿瘤运动数据的文件导入UltraEdit软件，提取肿瘤在三维坐标系的运动坐标（x，y，z）；

（2）将坐标数据导入Microsoft Excel软件，利用公式（6）计算出肿瘤的运动幅值D肿瘤；

（3）当肿瘤运动到合理的阈值范围内，门控信号=1，射线出束，否则门控信号=0，射线束关闭。

三维实时肿瘤追踪门控放疗的模拟示意图如图1、2所示。图1显示了肿瘤实时运动的距离，图2中的方波图形对应图1中门控信号的开启/关闭。

图1 肿瘤随呼吸运动的运动幅值

图2 射束门控开关信号图

整个过程完成后计算如下指标：

（1）占空比：定义为整个治疗过程中射束开启时间占总治疗时间的百分比，用来评价三维实时肿瘤追踪门控放疗技术的执行效率。

（2）平均射束开关频率：是指在放疗实施的整个过程中平均每秒射束开启和关闭的次数，用来评价三维实时肿瘤追踪门控放疗技术对放疗系统带来的运行负担情况。

1.5 数据统计

统计每例患者普通放疗计划和三维实时肿瘤追踪门控放疗计划靶区和正常组织的剂量，包括10、20 Gy剂量包绕的百分比体积（V10、V20），最小剂量值（Dmin）、最大剂量值（Dmax）、平均剂量值（Dmean）。采用SPSS 22.0软件进行数据统计，利用单样本KS检验分析样本数据是否呈正态分布，采用配对样本t检验分析普通放疗与三维实时肿瘤追踪门控放疗计划的剂量差异，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同放疗计划靶区和正常组织的剂量差异

利用SPSS 22软件对样本数据进行单样本K-S检验分析，P值均＞0.1，说明样本数据呈正态分布。统计30例腹部肿瘤患者的三维实时肿瘤追踪门控放疗计划和普通放疗计划靶区及正常组织的剂量数值，详见表1。

表1 普通放疗与三维实时肿瘤追踪门控放疗靶区与正常组织的剂量统计

配对样本t检验分析结果显示，三维实时肿瘤追踪门控放疗计划中GTV的Dmin、Dmean及正常组织接受低剂量照射的体积与普通放疗存在统计学差异（P<0.05）。国内外有研究显示，靶区的最小剂量值（剂量冷点）是影响肿瘤复发的重要因素之一[13]。结合表1可知，三维实时肿瘤追踪门控放疗技术可以提高肿瘤靶区剂量，降低肿瘤的复发概率，同时减小正常组织接受低剂量照射的体积。

2.2 三维实时肿瘤追踪门控放疗技术执行效率分析

众所周知，靶区的外放边界与门控放疗的执行效率呈正相关。相同外放边界不同呼吸模式、不同门控窗口宽度阈值条件时占空比模拟计算结果如图3所示。3组患者的肿瘤运动幅值不同，却对占空比有着显著的影响，随着门控窗口宽度阈值的升高，占空比呈现先上升后平稳的趋势。由此可以得出：

（1）肿瘤运动幅值对占空比的影响：由公式（5）可知，理论上相同条件下肿瘤运动幅值越大占空比越小。图3显示相同条件下，当占空比超过某范围时与肿瘤运动幅值呈负相关。

图3 3组患者三维实时肿瘤追踪门控放疗占空比趋势图

（2）肿瘤运动频率对占空比的影响：由公式（5）可知，理论上相同条件下肿瘤运动频率越大占空比越小。图3显示相同条件下，当占空比低于某值时，占空比与肿瘤运动频率呈负相关，而当占空比超过该值时，占空比与肿瘤的运动频率没有线性关系。究其原因，占空比是受肿瘤运动频率与多叶准直器移动及射束开启/关闭的总时间共同影响。

（3）门控窗口宽度阈值对占空比的影响：占空比会随着门控窗口宽度阈值的增大而增大。因为门控窗口宽度阈值越大，肿瘤处于窗口宽度范围的时间会越长，治疗时间会缩短，占空比就会越大。

2.3 三维实时肿瘤追踪门控放疗阈值选取的模拟分析

假设三维实时肿瘤追踪门控放疗计划的射野方向为0°，需要传递的机器跳数为10 MU，在1个呼吸周期内完成治疗，直线加速器的剂量率为400 MU/min，直线加速器的射束开启和关闭的时间约为1.5 s，则每个呼吸周期中射线的出束时间为1.5 s，将阈值的相对系数记为K，则

结合公式（5）和（7）可以得出不同呼吸模式下阈值的相对系数K与占空比之间的关系（如图4所示）。不管门控窗口宽度阈值的大小如何选择，占空比最高只有82%，说明影响三维实时肿瘤追踪门控放疗执行效率的另一个重要因素是多叶准直器移动及门控射束开启/关闭的总时间。依靠现代电子技术的发展，缩短多叶准直器调整时间，提高门控电子信号和电动机的反应速度，可以进一步提高三维实时肿瘤追踪门控放疗技术的执行效率。

图4 3组患者阈值相对系数与占空比的关系直方图

3 讨论

随着计算机技术的飞跃发展，运动肿瘤的精确放疗受到越来越多的关注。在放疗期间，患者的呼吸模式可能在幅度、周期和规律性方面有所不同[14]。Jong等[15]研究显示在放疗中呼吸运动会导致剂量模糊效应，而该效应会引起肿瘤靶区内剂量不足，可以通过增加余量或者使用呼吸追踪系统将射束选通到移动目标（选通技术）。在涵盖40 mm呼吸运动的运动肿瘤追踪技术中，正常组织（密度为1.18 g/cm3）和肺（密度为0.3 g/cm3）介质分别需要至少10.80和8.02 mm的外放边界，以确保95%的等剂量水平对目标肿瘤的全剂量覆盖。在门控放疗期间，通过使用25%的门控窗口，在正常组织和肺介质中，外放边界可以进一步分别减小到1.80和0.44 mm。本文的研究结果与Jong等[15]的研究结果一致，门控放疗技术可以提高肿瘤靶区的剂量，使肿瘤的剂量更接近处方剂量，降低脱靶的发生概率，进而降低肿瘤复发的概率。

占空比是评价门控放疗技术执行效率的一个重要指标，占空比越高，执行效率越高[16-17]。Weibert等[18]研究了门控放疗占空比的射束特性，发现即使在真实呼吸频率5%的占空比下，深度-剂量曲线也没有显著的统计学差异，但绝对剂量变化比较显著（>10%）。Freislederer等[19]调查了门控窗口宽度大小的影响，发现门控放疗和普通放疗之间的剂量差异随着门控窗口宽度大小的减小而增加，并且在6 s内使用10%的门控窗口，剂量差大于2%。有研究显示，门控放疗和普通放疗之间的剂量差异随射束开启时间增加而增加[5]。占空比太低，门控放疗技术就失去了优势。本文的研究结果显示，当占空比超过某值时，占空比的主要影响因素是肿瘤运动幅值和门控窗口宽度阈值，肿瘤运动频率对占空比的影响主要是与多叶准直器移动及射束开启/关闭的总时间共同作用的，具体的影响需要进一步探究。此外，减少多叶准直器移动及门控射束的开启/关闭的总时间是突破门控放疗执行效率瓶颈的一个重要因素。

综上所述，三维实时肿瘤追踪门控放疗技术可以提高肿瘤靶区的最小剂量和平均剂量，降低肿瘤的复发概率，同时可以减小周围正常器官接受低剂量照射的体积。本研究的不足之处在于，三维实时肿瘤追踪门控放疗技术的执行效率、占空比和门控窗口宽度阈值的选择是在模拟条件下计算得到，具体临床结果如何有待进一步研究。此外，正常放疗过程中患者的呼吸幅值和频率也会发生变化[20]，对剂量传递的准确性会有一定的影响，需要进一步研究。