HIV阴性患者马尔尼菲篮状菌感染的研究进展▲

胡家光 蒋忠胜 李旭 黄小红

柳州市人民医院感染性疾病科二病区，广西柳州市 545006

【提要】 马尔尼菲篮状菌(Talaromyces marneffei，TM),既往叫马尔尼菲青霉菌(penicilliosis marneffei，PM)，是一种流行于东南亚和中国南方的系统性真菌。马尔尼菲篮状菌感染主要发生在获得性免疫缺陷综合征(Acquired imumme deficiency sydrome，AIDS，艾滋病)患者，但随着高效抗逆转录病毒药物的广泛使用，艾滋病患者并发马尔尼菲篮状菌病的发病率有所下降。自20世纪90年代以来，在HIV阴性的人群中，越来越多的马尔尼菲篮状菌感染病例被报告，因临床医生缺乏对该病的认识以及该病早期病原学检查阳性率较低，常常出现误诊误治，导致患者的病死率高、预后差。对HIV阴性马尔尼菲篮状菌病患者进行深入研究，有助于患者的早期临床诊治、降低病死率。本文就HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的研究进展综述如下。

1 马尔尼菲篮状菌感染的流行病学概况

人类第一个感染马尔尼菲蓝状菌的病例发生在1959年，一名研究员在实验室中进行实验动物接种时意外将真菌接种到自己的手指上而致病[1]。DiSalvo等于1973年报道了第一例人类自然感染马尔尼菲篮状菌的病例，感染者为一名患有霍奇金病的美国牧师，曾在东南亚居住，在其脾脏化脓性结节中分离出马尔尼菲篮状菌[2]。在接下来的10～15年里，泰国、中国香港、中国大陆南方地区陆续报道了更多的马尔尼菲篮状菌散发病例[3-12]。相关资料显示，泰国报道的马尔尼菲青霉菌病超过6 000例，是艾滋病患者的第三大常见机会性感染之一。我国报道的马尔尼菲篮状菌散发病例多集中在中国南部如广西、广东、云南、香港及台湾等，香港的艾滋病患者的马尔尼菲篮状菌感染率达10%，广州地区达24.2%，广西地区达15.7%[13]。文献报道，不仅是居住在马尔尼菲篮状菌流行区的艾滋病患者，而且到流行区旅行的艾滋病患者感染马尔尼菲篮状菌的报道也逐渐增多[14]。但自20世纪90年代以来，由于东南亚各国医疗基础设施得到明显改善，医疗技术逐步提高，艾滋病以及与非艾滋病相关的免疫缺陷疾病的诊断技术得到明显改善，高效抗病毒药物的广泛使用，艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的发病率已明显下降[14]。然而，HIV阴性患者合并马尔尼菲篮状菌感染的报道却越来越多,主要与移植和自身免疫性疾病患者使用强效免疫抑制药物有关；另外随着基因检测技术的改进，原发性AIDS患者合并马尔尼菲篮状菌感染的儿童病例也逐渐见诸报道[15-16]。近年的研究发现，因产生γ干扰素自身抗体而引起的成人免疫缺陷综合征与HIV阴性的成人患者发生马尔尼菲篮状菌感染有一定相关性[17]；在接受新型靶向治疗(包括CD20单克隆抗体和激酶抑制剂)的HIV阴性的血液病患者中也发现了马尔尼菲篮状菌感染病例[18-19]。

2 HIV阴性患者发生马尔尼菲篮状菌感染的免疫学基础和临床特征

马尔尼菲篮状菌可在巨噬细胞中增殖并通过网状内皮系统进行播散，感染者在临床上表现为全身多个系统器官被马尔尼菲篮状菌侵犯，特别是血液、骨髓、皮肤、肝脏、脾脏、淋巴结及肺脏[14]。与其他胞内病原菌类似，宿主在受到马尔尼菲篮状菌感染后，会启动固有的免疫反应和适应性免疫反应，释放某些细胞因子，如白细胞介素(IL)-12、干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α等，对机体清除马尔尼菲篮状菌非常重要[20]。在动物实验模型中，裸鼠或T淋巴细胞耗竭的小鼠一旦感染马尔尼菲篮状菌往往是致命的，而健康小鼠可在3周内清除病原菌[21-22]。由此可见，细胞免疫功能缺陷的患者发生马尔尼菲篮状菌感染的风险会更高。

TM感染的严重程度因宿主的免疫状态不同而各异， HIV阳性患者感染马尔尼菲篮状菌常常表现为播散性，并侵犯多个器官系统[14]；而HIV阴性患者感染马尔尼菲篮状菌则往往表现为局限性，小部分表现为播散性，主要取决于患者的免疫状态及不同的诊断时间。一项涉及116名艾滋病及36名非艾滋病患者感染马尔尼菲篮状菌的回顾性队列研究结果[23]显示，非艾滋病发生马尔尼菲篮状菌感染患者的年龄较大，患者的白细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数及血小板计数也较高，肝酶异常率及血培养阳性率较低，发热、脾肿大和脐凹样皮疹的发生率较低，但更容易出现骨质破坏。Qiu等[24]报道，100例(HIV阳性感染者65例，HIV阴性感染者35例)确诊TM感染者中，14例出现溶骨性损害的感染者均为HIV阴性。在临床工作中，TM感染合并溶骨性损害患者的影像学检查往往提示恶性病变可能，易导致误诊、误治。

Chan等[25]回顾性总结了文献报道的119例HIV阴性马尔尼菲篮状菌感染患者的临床特征，主要包括发热、体重减轻、皮肤和软组织病变、肝脾肿大、淋巴结肿大、咳嗽和呼吸困难，一些患者有骨关节受累和腹部症状，如由肠系膜淋巴结病引起的腹痛、腹泻或类似克罗恩病的末端回肠炎等；感染者比较罕见的临床特征有气管内瘘、神经系统表现，如由颅内病变引起的癫痫发作等；实验室检查常常会发现感染者白细胞增多或减少、贫血、血小板增多、肝功能异常、C-反应蛋白和红细胞沉降率升高等；感染者肺部受累也较为常见，主要表现为纵隔和肺门淋巴结肿大、单侧或双侧肺实变、空洞形成、肺间质性改变、胸腔积液、心包积液等。尽管大多数患者接受了针对马尔尼菲篮状菌的抗真菌治疗，如使用两性霉素B、伊曲康唑和伏立康唑等，但仍有接近27.7% HIV阴性马尔尼菲篮状菌感染者死亡。Kawila等[23-26]报道，HIV阴性马尔尼菲篮状菌感染患者的死亡率高达29.4%；HIV阳性患者中，马尔尼菲篮状菌感染者的病死率为20.7%。HIV阴性的马尔尼菲篮状菌感染者病死率较高，可能与马尔尼菲篮状菌感染的早期诊断能力缺乏有关。许多感染马尔尼菲篮状菌的HIV阴性患者最初常被误诊并接受经验性抗结核治疗，因为两者在东南亚都是地方性流行性疾病，具有相似的易感因素和相近的临床表现，而马尔尼菲篮状菌感染的诊断通常需数周至数月才能明确。熟悉HIV阴性患者发生马尔尼菲篮状菌感染的相关临床特征，有助于提高临床医生对这些高危患者的临床诊断能力。

3 与马尔尼菲篮状菌感染相关的疾病与患者

3.1 与抗IFN-γ自身抗体有关的自身免疫性疾病 最早被报道与抗IFN-γ自身抗体发病有关的感染是非结核分枝杆菌感染，即2004年在德国的一种成人免疫缺陷综合征合并非结核分枝杆菌感染[27-29]。到目前为止，有关抗IFN-γ自身抗体所致的成人免疫缺陷综合征报道已有近200余篇，其中大部分为合并非结核分枝杆菌感染病例。这类患者，其血清中高滴度的抗IFN-γ抗体会中和IFN-γ，抑制下游STAT1磷酸化和IL-12的产生，导致Th1/Th2失衡，同时引起CD4+T细胞和CD8+T细胞数量减少和功能障碍，因此易反复发生由各种胞内病原菌引起的严重的播散性机会性感染[17,30-32]。在过去的十年中，这种严重的播散性机会性感染情况在亚洲成年患者中越来越多出现，包括菲律宾人、泰国人、越南人、日本人、中国人[17,30,32-34]。目前认为，这种发病倾向可能与种族遗传背景有关，最近一些研究者报道了抗IFN-γ自身抗体和HLA Ⅱ类等位基因之间的关联性，如HLA-DR*15:02/16:02和HLA-DQ*05:01/05:02[34-35]。

2010年香港才首次报道了在8例HIV阴性马尔尼菲篮状菌感染患者体内检测到抗IFN-γ自身抗体的情况[17]，近10年来有大约20多例抗IFN-γ自身抗体阳性合并马尔尼菲篮状菌感染的病例报道。具有抗IFN-γ自身抗体的患者，对其他胞内病原菌包括非伤寒沙门氏菌、洋葱伯克霍尔德菌、水痘带状疱疹病毒以及不太常见的组织胞浆菌和新型隐球菌等具有易感性；发生马尔尼菲篮状菌感染时通常表现为不明原因的发热、颈部淋巴结炎和/或血清学阳性的轻度症状性感染[17，32]。马尔尼菲篮状菌感染或非结核分枝杆菌感染偶尔会导致患者反应性皮肤病的发生，如sweet综合征、结节性红斑、出疹性脓疱疮和脓疱性银屑病等[36]。具有抗IFN-γ自身抗体患者在发生马尔尼菲篮状菌感染时，除了应给予有效的抗真菌治疗外，还需使用免疫调节药物以控制潜在的免疫缺陷问题，如果仅仅抗真菌治疗则治疗效果往往不佳或容易出现感染复发。目前最有效的免疫调节剂是利妥昔单抗，它是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能够与位于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞表面的CD20抗原特异性结合，减少机体血清中抗IFN -γ自身抗体的产生[37-38]。然而，利妥昔单抗具有免疫抑制作用，如果使用不当，有导致或加重马尔尼菲篮状菌感染的风险，因此临床上使用其治疗具有抗IFN -γ自身抗体的患者时要加以评估，以便选择最佳给药方案[18]。

3.2 其他自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮(SLE)、混合性结缔组织病、sjǒgren综合征、原发性胆汁性肝硬化、特发性血小板减少症和自身免疫性溶血性贫血这些自身免疫性疾病，均有合并马尔尼菲篮状菌感染的病例报道[23,39-46]。这些疾病患者的免疫缺陷状态或者所使用的治疗药物(疾病本身或免疫抑制剂的使用)均有可能是导致患者合并马尔尼菲篮状菌感染的原因。因此，在治疗这些自身免疫性疾病患者，或在治疗这些疾病患者合并马尔尼菲篮状菌感染时，采用的治疗方案应该有所区别。sjǒgren综合征、原发性胆汁性肝硬化、特发性血小板减少症和自身免疫性溶血性贫血患者的全身免疫受抑制程度通常不严重，在接受高剂量或长期免疫抑制剂(包括皮质类固醇、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司等等)治疗时，应警惕马尔尼菲篮状菌感染；而在治疗这些患者所发生的马尔尼菲篮状菌感染时，则需要减少免疫抑制剂的使用。如果SLE或混合性结缔组织病患者的细胞介导免疫受到较严重的损害，即使他们使用少量的免疫抑制剂治疗也有可能会发生马尔尼菲篮状菌感染。活动性SLE患者在没有接受免疫抑制治疗的情况下也可能会发生明显的淋巴细胞减少，患者不仅容易发生马尔尼菲篮状菌感染，也容易发生其他胞内菌如结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、奴卡菌感染[47-48]。因此，临床上对活动性SLE合并马尔尼菲篮状菌感染患者，不仅要给予抗真菌治疗，同时还需要对患者狼疮活动情况进行综合评估，从而权衡免疫抑制剂的使用。

3.3 器官移植患者 在实体器官移植和造血干细胞移植(HSCT)受者中，偶尔有马尔尼菲篮状菌感染的病例报道。当使用较高剂量的免疫抑制剂治疗器官移植患者的移植物排斥反应时，容易导致患者发生马尔尼菲篮状菌感染，其中最常见的是肾移植患者，目前至少已有12例报道[12，49-55]。在肝移植、肺移植和HSCT受者中，发生马尔尼菲篮状菌感染的情况并不常见[46，56-58]，但由于病例数有限，目前尚不能确定肾移植患者的马尔尼菲篮状菌感染发生率明显高于其他实体器官移植和HSCT受者的原因。通常认为，HSCT受者会比实体器官移植受者使用更强效的免疫抑制剂，因此具有更高的发生侵袭性真菌感染的风险，但他们通常会接受更有效和长期的抗真菌预防，如使用伊曲康唑、伏立康唑等，这对预防马尔尼菲篮状菌感染有一定作用[59]；而氟康唑和制霉菌素常用于实体器官移植(包括肾移植)患者的抗真菌预防，而这些药物可能对预防马尔尼菲篮状菌感染无效。

3.5 其他疾病患者 在特发性CD4+T淋巴细胞减少、Job′s综合征、糖尿病、脾切除术后、结肠癌、乳腺癌和甲状腺癌等患者中也有马尔尼菲篮状菌感染的散发性病例的报道[23-24，43-45，65]。由于病例较少，很难评估这些疾病与马尔尼菲篮状菌感染的关系。然而在亚洲，发现越来越多的HIV阴性患者感染马尔尼菲篮状菌，之前这些患者均被认为没有潜在的基础疾病，而现在发现他们当中相当一部分患者体内能检测到抗IFN -γ自身抗体[23，66]。由此可见，免疫学诊断技术的发展可能会有助于识别更多新的免疫缺陷综合征及其与马尔尼菲篮状菌感染的关系。

4 小 结

在过去三十年中，马尔尼菲篮状菌感染的流行病学发生了显著的变化。现已逐渐认识到马尔尼菲篮状菌感染不仅限于HIV感染患者，相当部分的HIV阴性患者可能也会发生感染。随着东南亚国家医疗体系的逐渐完善，移植受者和癌症靶向治疗患者逐渐增多、免疫学诊断技术不断提高、马尔尼菲篮状菌感染诊断技术不断改进，今后会发现更多的HIV阴性患者感染马尔尼菲篮状菌的病例。因此，积极寻找HIV阴性患者发生马尔尼菲篮状菌感染的循证医学证据(包括感染风险、诊断及治疗)意义重大。