伊伐布雷定的不良反应信号挖掘与评价

王育苗，李睿

伊伐布雷定是第一个选择特异性窦房结I通道阻滞剂，具有降低心率的作用，循证医学证据显示，伊伐布雷定不仅可以改善心衰病人的症状和预后，还能提高其生活质量。2015年4月，伊伐布雷定获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于慢性心衰的治疗，以减少因心衰恶化而住院的风险，并于2015年4月29日在中国上市（批号H20150217）。但由于其上市时间短，临床使用经验有限，因此对其不良反应的监测及安全性的评价尤为重要。

美国FDA 不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）数据库是一个自发报告系统（spontaneous reporting system，SRS），每年可收到约150万份关于药品和医疗设备的不良事件信息报告，反映真实世界的大量数据。2014年6月，美国启动美国食品药品管理局公共数据开放项目（openFDA）计划，旨在面向公众开放健康数据库。openFDA 基于搜索的应用程序接口（application programming interface，API）收集数据，使得开发者能够像搜索引擎一样通过文本字符进行检索，获得FDA数据库中的公共信息资源。OpenVigil FDA 是一种药物警戒分析工具，使用openFDA 在线界面从FAERS 数据库中访问美国和国际药物警戒数据，从而使药物警戒结果直接应用于实际临床问题。通过对药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）信号的检测可早期发现临床药物的安全性问题及潜在风险。本研究旨在利用数据挖掘技术对伊伐布雷定进行ADR信号检测，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于open FDA 平台，其ADE（Drug adverse events）原始数据由 FAERS 导入，且所有数据以《ICH 国际医学用语词典》（MedDRA）的首选语（PT）进行编码统计。本研究提取FAERS数 据 库 2015 年 4 月 15 日 至 2020 年 11 月 17 日 接 收的伊伐布雷定的ADR报告并进行信号挖掘分析。

1.2 数据检索

本研究数据提取采用OpenVigilFDA 分析工具，高效且准确地通过应用程序接口直接获取OpenFDA 数据库中结构化的ADR 报告信息。以“receivedate”字段限制检索时间，“ivabra-dine”为检索词在“Drugname”字段中检索，排除重复和信息不完整的报告，得到目标药物为首要怀疑药物的ADR报告。

1.3 信号检测方法

比值失衡测量法是目前国内外ADR 监测工作中最为广泛应用的数据挖掘算法，其中每个信号表示药物与不良事件或药物相关不良事件之间的统计学关联，主要包括ROR 法、PRR法、综合标准法（MHRA）、贝叶斯伽马泊松分布缩减法（MGPS）等。本研究综合利用较高灵敏度的ROR 法和 PRR 法，以比例失衡法四格表为基础，利用Microsoft Excel（2010）进行相关统计分析完成。警戒信号检测标准为：（1）a ≥ 3。（2）ROR、PRR 95%

CI

下限＞1 提示生成1个可疑信号。

2 结果

2.1 伊伐布雷定不良事件报告基本信息

从FAERS 数据库获得的数据经过处理后得到总的ADR报告数为7 224 956份，以伊伐布雷定为首要怀疑药物的目标ADR 报告数为3136 份。数据显示，上报国家主要集中于美国（55.99%），其次是英国、意大利。在性别比例上，男性（49.01%）略高于女性（33.86%），但目前尚未有相关文献探讨性别对伊伐布雷定ADR 发生的影响，仍需进一步证实，且有部分性别未知（17.12%），也可能对男女比例有所影响。值得注意的是，本次所提取的报告中，年龄（54.43±19.29）岁，ADR 发生率最高的并没有集中于老年病人（≥65 岁），而是以中青年（18～65 岁，43.34%）为主，这可能与伊伐布雷定的心率调节机制相关，临床使用时需要提高警惕。上报国家、病人性别与年龄等基本信息见表1。

表1 伊伐布雷定不良事件报告的基本信息

2.2 ADR 信号挖掘结果

将从FAERS 数据库获得的数据经ROR法、PRR法均检测出完全重合的伊伐布雷定ADR 信号63 个，去除考虑本身治疗无效引起的信号，如药物剂量遗漏等11 个信号后，共挖掘出52 个信号。频次靠前的ADR 信号是呼吸困难（209次）、头晕（157次）和低血压（156次）；信号较强的是心动过速（ROR 95%

CI

54.04，PRR 95%

CI

52.88）、视力模糊（ROR 95%

CI

30.72，PRR 95%

CI

30.35）、迷惘状态（ROR 95%

CI

16.76，PRR 95%

CI

16.66），临床使用时需要引起注意。见表2。

表2 伊伐布雷定ADR 的发生频次PT 排序和信号强度前20 位排序

2.3 ADR 累及系统/器官及其临床表现

将上述筛选后有信号的PT 按照其临床表现进行分组，同时与药物说明书中列出的ADR 进行对比，其中35 个是说明书中未列出的新的ADR 信号。ADR 累积系统主要体现在神经系统疾病（23.08%）、全身性疾病及给药部位各种反应（19.23%）、心脏器官疾病（19.23%）等。见表3。

表3 ADR事件累及器官/系统及临床表现

3 讨论

中国心血管疾病的患病率及死亡率一直处于上升阶段，成为重大的公共卫生问题。心率增快是心血管疾病的独立危险因子，是心衰治疗的重要靶点。伊伐布雷定被国内外指南一致推荐用于射血分数降低的心衰病人的治疗，作为心率管理的主要药物。

目前，由于伊伐布雷定上市时间短，国内对其不良反应的报道非常有限，临床经验较为欠缺。SHIFT研究（伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭预后研究）中国亚组，共纳入6 558例（年龄≥18岁，窦性心律，静息心率≥70次/min，左心室射血分数≤35%）有症状的慢性心衰病人，其数据分析显示，伊伐布雷定最常见的ADR 为闪光现象和心动过缓。基于此，2020版伊伐布雷定临床应用中国专家共识中又指出其ADR呈剂量依赖性，而对更多具潜在风险的ADR 则没有进行较为详尽的描述。因此，挖掘伊伐布雷定的ADR信号，对于临床安全合理用药具有重要意义。

3.1 新的ADR 信号

新的ADR 信号症状表现主要涉及神经系统疾病、心脏器官疾病、全身性疾病及给药部位各种反应（7 个）、呼吸系统、胸及纵膈疾病（4 个）、代谢及营养类疾病（3 个）等。其中，血清素综合征、急性肾损伤等为严重的ADR，临床使用时应注意监测。

神经系统疾病挖掘出的新的ADR 信号最多，提示伊伐布雷定在使用过程中，不要忽视神经系统相关ADR。但迄今，国内外文献尚无有关伊伐布雷定导致的精神系统ADR 风险状况的系统性分析，仅有文献个案报道显示服用伊伐布雷定出现自杀未遂，睡眠质量差、连续噩梦等，且发生率、机制等尚无定论，有待更多循证依据为临床提供参考。

3.2 强烈信号

经过ROR 法和PRR 法计算，伊伐布雷定得到的最强烈信号为心动过速，另外还出现尖端扭转性心动过速及心动过缓等心率不稳定的信号，提示临床在伊伐布雷定应密切注意心率的监测。进一步挖掘ADR 信号，发现63 份心动过速ADR 信号中，男16 例（25.81%），女39 例（69.90%），性别不详7 例。年龄最小22 岁，最大79 岁，年龄不详15 例。青年（18～44 岁）8 例（12.90%），中年（45～64 岁）8 例（12.90%），老年（65～85 岁）6 例（8.68%）。因此，建议中青年女性病人，在给予伊伐布雷定治疗时更应关注心动过速的发生情况，并给予及时处理。多项病例报道其引起严重ADR 尖端扭转性心动过速，其原因可能与药物相互作用（联用阿奇霉素、地尔硫卓等）相关。伊伐布雷定经CYP3A4代谢，易与CYP3A4的抑制剂和诱导剂发生相互作用，因此使用时应避免与该类药物联用，增加ADR 风险。也不宜与心脏毒性药物协同使用，需引起重视。其作用机制可能与伊伐布雷定阻断快速延迟整流钾电流（Ikr），延长动作电位持续时间相关。

此外，两个未在说明书中收录，但是强度排名靠前的ADR 信号是：迷惘状态（强度排名第三）和自杀未遂（强度排名第四），也提示临床应优先考虑是由伊伐布雷定造成的，提高警惕。

3.3 研究的局限性

本文筛选数据时样本较大，但仍有一定的局限性。首先，FAERS 数据库的信息由药品生产企业、医护人员、病人等各类人群自发上报，没有进行系统的不良反应关联性评价，上报可能会出现信息不完整、报告不规范等问题。其次，虽然同时使用了PRR 法和ROR 法进行计算并提高阈值，筛选出重叠的信号，仍不能避免假阳性信号。且信号检测结果只能代表药物与不良反应之间可能有一定的关联性，而非存在必然的因果关系，其因果关系的确定还需要进行进一步的评估和验证。

4 小结

本文通过OpenVigilFDA 分析工具挖掘FAERS数据库得到伊伐布雷定的ADR信号，发现了神经系统疾病、心脏器官疾病、全身性疾病及给药部位各种反应等新的ADR，同时提示了一些较强的ADR信号，在一定程度上弥补了药品上市前临床试验的不足，也为临床的合理用药提供了参考。提示临床医师及药师：①熟悉伊伐布雷定可能发生的不良反应及应对措施，时刻保持高度警惕，尤其是严重ADR及可能发生的新的ADR，进行预防、快速发现及合理治疗。②对高风险人群，中青年病人、精神病史者等，警惕潜在的ADR，为病人制定个体化、精细化的治疗方案。③数据挖掘过程中涉及的一些待考究问题为我们提供了一些新的研究思路。生产厂家发现新的、严重的ADR 时，本着“怀疑即报”的原则及时上报国家不良反应网络监测系统，提高伊伐布雷定的安全用药水平，更好地保障公众用药安全，为完善我国药物警戒信息的工作添砖加瓦。广大病人也应密切关注用药后身体状况，不适随诊，谨防ADR的发生。