扩散峰度成像在肝细胞癌中的研究进展

林涛，赵莹 综述 刘爱连 审校

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)不但是全球最常见的恶性肿瘤之一，而且在我国的发病率也极高，占到了所有原发性肝癌的90%以上[1-2]。准确、早期诊断HCC有助于临床针对性制定、实施治疗方案，改善患者的预后。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是临床上诊断HCC常用的影像手段，但常规MRI主要反映了肿瘤病灶的轮廓、解剖结构、信号等形态学信息，无法提供与肿瘤代谢、微环境及异质性有关的功能信息。扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是反映水分子扩散的MR功能成像，已广泛应用于恶性肿瘤的研究中，而扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)作为DWI的衍生技术，能更真实揭示肿瘤的微观结构和功能代谢规律，较传统DWI在恶性肿瘤相关研究中更具价值[3-9]。本文旨在介绍DKI成像原理及其在HCC中的应用现状，并指出该技术的不足，同时对发展前景进行展望。

DKI技术原理及参数

DKI参数包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、轴向峰度(axial kurtosis，Ma)、径向峰度(radial kurtosis，Mr)、峰度各向异性(kurtosis anisotropy，KA)、各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、平均扩散系数((mean diffusivity，MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity，Da)和径向扩散系数(radial diffusivity，Dr)。MK代表水分子在所有扩散梯度方向上的峰度平均值，其大小与感兴趣区内的组织微结构复杂程度有关[11]。Ma、Mr分别代表在轴向、径向方向上水分子扩散的峰度平均值。FA与KA类似，衡量水分子在各个方向扩散程度的差异性[12]。MD反映水分子在所有扩散梯度方向上的平均扩散系数。Da、Dr分别代表在轴向、径向方向上的水分子扩散系数。

DKI在HCC中的应用

1.DKI对HCC病灶检出及诊断和鉴别诊断的价值

Rosenkrantz等[13]利用DKI(b=0、500、1000、1500、2000s/mm2)在新鲜离体肝标本中评估HCC，纳入了12例离体肝标本(共16个HCC病灶)，结果显示MK值较MD及ADC值有更高的HCC与肝实质的对比度，表明MK值有更高的HCC病灶检出率，且发现MK及MD参数的变异系数显著大于传统DWI参数ADC的变异系数(P均<0.05)，进一步提示DKI提供的参数对组织异质性可能有更高的敏感性。 Budjan等[14]研究了DKI与DWI在标准b值(最大b值≤1000s/mm2)条件下鉴别HCC与肝良性结节的价值对比，25例HCC、4例肝腺瘤、18例肝囊肿、18例肝血管瘤及3例局灶结节性增生纳入研究，结果表明标准b值下的DKI鉴别HCC与其他肝良性结节是可行的，与标准b值下的DWI鉴别效果相当，更重要的是为研究高b值条件下的DKI鉴别活体内HCC与其他肝良性结节的价值做了前期探索。Jia等[15]研究了DKI(b=0、200、500、800、1500、2000s/mm2)鉴别HCC和肝良性结节的价值，研究纳入了182例肝结节病变，其中HCC114例，肝良性结节(包含肝局灶结节性增生、血管瘤及肝腺瘤)68例，结果显示MK、MD、ADC鉴别诊断HCC与肝良性肝结节的曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.761、0.770、0.826，敏感度分别为65.5%、83.6%、80.6%，特异度分别为79.0%、59.6%、70.8%，表明了DKI在鉴别HCC与肝良性结节中具有一定价值，虽然比DWI未体现出更高的诊断效能，但是MK和MD分别显示了更高的特异度和敏感度。

2.DKI预测HCC病理分级的价值

不同病理分级的HCC治疗方案及预后不同，早期无创预测HCC病理分级具有重要意义[16]。常规MR(平扫或增强)的价值有限，而分子水平的功能成像为无创预测HCC病理分级提供了可能。DWI、体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)已经用于HCC病理分级的评估，并且取得了一定的成果[17-20]。DKI作为DWI的延伸技术，理论上弥补了传统DWI不能真实反映实体组织细胞微结构及异质性的不足。Wang等[21]研究了基于全肿瘤DKI直方图术前预测肾细胞癌病理分级的价值，发现与ADC各直方图参数相比，MK均值术前预测肾细胞癌病理分级的效能最高(P<0.05)，曲线下面积为0.889，敏感度、特异度分别为87.9%、80%。Yue等[5]对DKI在预测子宫内膜癌病理分级中的价值进行了研究，发现MK较ADC预测子宫内膜癌病理分级有着更高的价值(P<0.05)，同时指出MK与病理分级间的相关性更强(r=-0.85，P<0.01)，说明了DKI参数能比DWI的ADC值更敏感地预测子宫内膜癌的病理分级。Zhu等[22]研究了DKI在预测直肠癌病理分级中的价值，发现MK与直肠癌病理分级的相关性显著强于MD和ADC(P<0.05)。由此可见，DKI在预测恶性肿瘤病理分级中有着很好的应用前景。

目前，国内外关于DKI预测HCC病理分级的文献较少，Cao等[23]研究发现与常规DWI的ADC值预测高、低级别HCC相比(AUC=0.74，敏感度、特异度分别为75.9%、60.0%)，DKI(b=0、200、700、1400、2100s/mm2)的MK值的预测价值更高(AUC=0.81，敏感度、特异度分别为72.4%、82.4%)，尽管二者AUC差异无统计学意义(P>0.05)，但MK预测高、低级别HCC阈值的敏感度更高(P=0.02)，同时发现MK、MD与HCC的Edmondson-Steiner分级标准[24]有较强的相关性(rho分别为0.570、-0.501，P均<0.01)，也证明DKI在预测HCC病理分级方面具有潜在价值，值得进一步大样本的研究。

3.DKI评估HCC疗效的价值

不同阶段的HCC的治疗方案不同，早期HCC一般采取手术为主的综合治疗，而对于失去手术机会的晚期HCC，肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射频消融(radiofrequency ablation，RFA)及靶向药物治疗是更适宜的治疗手段。无论何种治疗手段，HCC对其的治疗反应不仅能反映治疗效果，更会影响后续治疗方案的选择与制定，所以对HCC治疗后的效果进行准确评估至关重要。与依赖测量肿瘤大小的传统形态学评估手段相比，功能MRI能更早期、更准确地评估疗效[25-26]。目前，DWI已被广泛用于HCC术后疗效的评估，而DKI相关研究较少[27]。Goshima等[28]研究了DKI(b=0、100、500、1000、1500、2000s/mm2)评估HCC非外科治疗(射频消融、肝动脉化疗栓塞)后疗效的价值，发现存活组的MK值大于非存活组(0.81±0.11 vs. 0.57±0.11，P<0.001)，而存活组的ADC值小于非存活组[(1.44±0.42 )× 10-3mm2/s vs. (1.94±0.52)×10-3mm2/s)，P<0.001]；MK值评估治疗后HCC存活状态的诊断效能高于ADC(P<0.05)，曲线下面积为0.95，以0.710为MK的阈值，敏感度、特异度分别为85.7%、98.0%，均高于ADC值。可见，与传统DWI相比，DKI在非外科治疗后HCC存活状态的评估中的价值更高，具有重要的临床意义。Yuan等[29]对DKI(b=0、800、1500、2000s/mm2)评估HCC TACE术后疗效的价值做了研究，纳入了43例HCC(共59个病灶)，依据TACE术后疗效情况，59个HCC灶被分为无进展组(完全坏死、部分坏死、稳定灶)和进展组(最大直径较TACE术前增大20%)，研究发现MK和MD在TACE前后均显示出差异有统计学意义(P<0.05)，间接证实了TACE治疗HCC的价值，还指出MK较传统DWI的ADC值评估TACE术后疗效进展有更高的价值(P<0.05)。

靶向药物是治疗晚期HCC的又一具有临床应用前景的手段，然而肿瘤耐药的发生可能导致靶向药物的治疗失败[30]。有研究认为耐药的发生机制可能与肿瘤内部异质性有关[31]，故通过评估肿瘤内部异质性来预测耐药情况的发生，对及时调整靶向治疗方案有重要参考意义。Guo等[32]研究DKI(b=0、500、800、1000、1500、2000s/mm2)和拉伸指数扩散加权成像评估原位HCC异位种植模型瘤内异质性的价值，将30例HCC异位种植裸鼠随机分成2组(干预组和对照组)，干预组分别于第7天、14天、21天注射10mL/kg剂量的索拉菲尼，对照组则以相同方式注入生理盐水，研究结果发现在3个时间节点的两组HCC大小均差异无统计学意义，而各个时间节点的两组间MK则表现出了显著差异，表明MK能比一般形态学指标更早反映索拉菲尼干预后HCC的变化；同时指出MK、MD均与坏死分数(necrotic fraction，NF)、标准偏差(standard deviation，SD)、峰度(kurtosis)有较强的相关性(r=0.645～0.794，P均<0.05)，而基于组织病理图像直方图的SD、峰度又正好反映了体素的频数及分布情况，与组织的异质性有关，表明DKI可以在一定程度上评估HCC的异质性，进而间接预测靶向药物产生耐药的机率，以便临床医生能够及时调整治疗策略。

4.DKI预测HCC复发及预后的价值

HCC的复发及预后受诸多因素的影响，若能早期预测肝癌复发及预后情况，有助于及早进行干预、针对性、个体化制定治疗方案。曹立坤等[33]前瞻性纳入接受肝切除术的55例HCC患者，依随访情况分为早期复发(1年内)与非早期复发组；研究发现高级别HCC与癌周肝实质高MK值是预测早期复发的独立危险因素，且以0.96为癌周肝实质预测早期复发的MK阈值时，敏感度、特异度分别为85.2%、64.3%，最终说明癌周肝实质MK联合HCC病理分级预测早期复发有较大潜力。Yuan等[11]研究了DKI(b=0、800、1500、2000s/mm2)预测RFA术后单发HCC早期复发的可行性，不仅发现RFA术前后的ADC、MD及MK差异均具有统计学意义(P<0.05)，说明了RFA治疗早期肝癌的价值；与MD(AUC=0.839)、ADC(AUC=0.842)相比，RFA术后MK预测早期复发组与非复发组的曲线下面积更大(AUC=0.956，P<0.05)，表明DKI能客观评估RFA术后HCC的早期状态，有利于检测肿瘤的早期复发，而且价值较DWI更高。

影响HCC预后的因素众多，微血管浸润(microvascular invasion，MVI)是其中较为重要的风险因子[34]。有研究[35]指出DWI在预测HCC的MVI中有较大的价值，但因其只能反映高斯扩散而存在一定局限性。Wang等[36]对DKI(b=0、200、500、1000、1500、2000s/mm2)在术前预测HCC MIV(+)中的价值进行了研究，发现MK值(OR=6.25，P=0.001)和不规则环形强化模式是HCC MIV(+)的独立危险因子(OR=6.92，P=0.046)，MK预测HCC MIV(+)的曲线下面积为0.784，以0.917为MK预测HCC MIV(+)的阈值，敏感度、特异度分别达到70%、77%，表明较高的MK值结合增强MR中不规则的环形强化模式是预测HCC MIV(+)的潜在生物标志物，同时发现DKI较传统DWI预测 HCC MIV(+)有更高的价值。

DKI在肝脏应用的局限性

腹部DKI扫描序列，尤其是肝脏扫描，对b值的选择更为苛刻，至少需要3个b值，最大b值取值为1500～2000s/mm2。但b值越高，横向驰豫衰减越快，使得图像信噪比也就越低，再加上DKI扫描时间较长，造成的呼吸运动伪影都最终使其难以获得高质量的影像。此外，DKI模型对其他扫描技术参数的设定要求比较高，但众多相关研究间尚未对DKI标准扫描协议(b值个数、具体b值及扩散梯度方向数量等)、后处理模型等达成共识。上述系列问题的存在进一步限制了DKI在肝癌甚至在整个腹部的应用。

展望

综上所述，DKI在HCC的诊断、病理分级、疗效评估、复发及预后预测方面都有较大潜力，初步研究也证明DKI能够较常规序列，甚至DWI提供更多、更精准的信息，随着 MR技术的不断发展，b值的优化等，DKI有望成为HCC甚至其他恶性肿瘤临床研究的重要手段。