水相碘催化制备喹唑啉化合物的反应研究

赖胤龙，蔡剑鹏，陈梓深，杜煜龙，严绍熙，罗建民

（韶关学院 化学与土木工程学院，广东 韶关 512005）

喹唑啉类化合物作为一种含氮类苯并嘧啶稠杂环化合物，其结构存在于多种天然生物活性物质之中，具有良好的抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等生物活性［1］.其中4位取代基修饰的喹唑啉已有多种抗癌药物，如埃克替尼、吉非替尼［2-3］；在杀菌杀螨剂方面，具有喹唑啉结构片段的喹螨醚也得到了较大的应用［4］.因此，喹唑啉类化合物具有潜在的药用价值和良好的应用前景.

近几十年，利用过渡金属催化剂实现喹唑啉化合物的方法已被发展，如钯催化［5］、铟催化［6］、钌催化［7］和铜催化［8］等.尽管金属催化剂在诸多合成策略中发挥着极其重要的作用，但由于部分金属价格昂贵，毒性大等特点，在实际应用中受了很大限制.随着绿色化学的发展，寻找高效的非金属催化剂成为化学家的共识［9］.碘单质具有原料易得、低成本、对环境无污染等优点，这使得碘催化反应成为研究的大热点［10］.2017年，Bhanage等人报道了碘催化苯乙酮和邻氨基苄胺生成喹唑啉类化合物的方法［11］.然而该方法仍然存在一些缺点：如使用有毒的有机溶剂，需要较高的反应温度,需要氧气操作等.

与传统有机溶剂相比，水作为一种廉价、安全且无污染的绿色溶剂，其克服了大多有机溶剂具有易燃、易爆、易挥发、对环境污染等缺点［12］.另一方面，酮酸是含有羧基和酮基两种官能团的羧酸类化合物，它既有羧酸的性质，又有酮的典型反应，同时两种官能团的相互影响，使得酮酸相比于其他的羧酸可以提供一种更为理想的碳合成子，在脱羧的反应中具有自身独特的特质.酮酸可以进行脱羧偶联、串联自由基环化以及胺化环化等反应制备各种取代的羰基化合物、酰胺类化合物和各种含氮杂环化合物［13］.秉承着“绿色化学”这一理念，为寻找更环保的喹唑啉化合物的合成方法，课题组尝试进行了水相中碘催化苯甲酰甲酸和邻氨基苄胺合成喹唑啉化合物的研究，化学反应如图1所示.

图1 以酮酸和邻氨基苄胺为原料合成喹唑啉化合物

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 400 MHz 型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标）.所用试剂均为分析纯.

1.2 样品分析与测试

通过层析色谱柱分离纯化目标产物，采用Bruker 400 MHz 型核磁共振仪对目标化合物进行氢谱（1H NMR）和碳谱（13C NMR）的测试，以证实该物质的结构式.

1.3 实验方法

把0.3 mmol苯甲酰甲酸（1a）、0.33 mmol邻氨基苄胺（2a）、0.015 mmol碘单质、0.6 mmol TBHP 依次加入到 30 mL 的反应管中，再加入 2 mL水，将反应管密封放于油浴锅中加热到 100 ℃，反应8 h.反应过程通过TLC监测，待反应结束后，用15 mL的乙酸乙酯萃取反应液3次，将有机相合并，用10 mL过饱和食盐水洗涤有机相，再加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩液通过层析色谱柱分离纯化，其具体结构通过1H NMR、13C NMR进行鉴定.

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

首先以1a和2a为模版底物进行反应条件的优化（见表1）.在反应管中加入0.3 mmol苯甲酰甲酸（1a）、0.33 mmol邻氨基苄胺（2a）、0.015 mmol 碘单质，以2 mL水为溶剂，加热100 ℃反应8 h后得到痕量的目标产物2-苯基喹唑啉化合物（3a）.为了提高目标产物的产率，进行了氧化剂的考察，当添加2当量的过氧化叔丁醇后，反应获得了76%的目标产物（序号2）.接着将过氧化叔丁醇改为其他氧化剂（如过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化氢等），但产率都不如TBHP理想（序号3~5）.随后研究了其它碘催化剂（如碘化钾、四丁基碘化铵、碘化铵、碘化锌）对反应的影响，结果表明碘单质的催化效果最好（序号6~8）.接着筛选了一些表面活性剂（如PEG400、十二烷基硫酸钠、司班60、吐温80、十二烷基磺酸钠等）对反应的影响，其中在吐温80的存在下，反应产率提高到了90%（序号9~13）.最后对反应的温度和时间进行了筛选，发现100 ℃反应8 h是最佳的温度和时间（序号14~17）.获得最优反应条件为：水作为溶剂，碘作为催化剂，TBHP作为氧化剂，吐温80作为表面活性剂，100 ℃反应8 h.

表1 反应条件的优化a

2.2 控制性实验

为了探究可能的反应机理，进行了一些控制性实验，如图2所示.首先1a和2a在氮气条件下反应得到56%的产物3a，这个实验表明氧气对反应有利，起到了促进反应的作用（图2 eq1）；接着以苯甲酸（4a）和2a为原料，在最优反应条件下反应不能得到目标产物，说明4a可能不是反应中间体（图2 eq2）；最后以苯甲醛（5a）和2a为反应底物，在最优反应条件下得到了59%的产物3a，这表明5a可能是反应的中间体（图2 eq3）.

图 2 控制性实验

2.3 可能的反应机理

结合文献［8-13］及控制性实验，本文提出了一个可能的反应机理，如图3所示.1a被氧化成5a，随后5a与2a形成亚胺中间体（6a），接着6a经过分子内环化生成中间体（7a），7a通过脱氢氧化生成产物3a.

图3 可能的反应机理

2.4 目标产物3a的氢谱（1H NMR）和碳谱（13C NMR）的参数和图表

产物3a的1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ9.46（s，1H），8.63（d，J = 7.5 Hz，2H），8.09（d，J = 8.4 Hz，1H），7.90（t，J = 8.4 Hz，2H），7.62-7.47（m，4H）.

产物3a的13C NMR（100 MHz，CDCl3）：δ161.05，160.53，150.77，138.02，134.16，130.66，128.68，128.65，128.62，127.31，127.16，123.62.

将以上结果与Bhanage 等报道的文献对照［11］，结果证实该物质为具有3a结构式的产物.

3 结论

本文实现了一种在水相中以苯甲酰甲酸和邻氨基苄胺为原料，利用碘和过氧化叔丁醇的催化体系合成喹唑啉类化合物的方法.在最优的反应条件下，反应可以获得高达90%产率的2-苯基喹唑啉化合物，初探的机理表明苯甲醛可能是反应的关键中间体.