中西医结合治疗糖尿病黄斑水肿有效性及安全性Meta分析

王慧敏，王高峰，朱晓林，陈美荣，郭涵，郭承伟

糖尿病视网膜病变是糖尿病的严重并发症之一，是目前公认的成年人致盲的主要原因之一。糖尿病性黄斑水肿是由于血-视网膜屏障破坏导致渗出液聚积、黄斑区视网膜增厚，常合并硬性渗出，是导致糖尿病患者中心视觉功能障碍的重要原因。目前糖尿病性黄斑水肿的发病率已逐渐增高，严重影响患者的视功能和生存质量，治疗上主要采用西药、激光、中医药等方法。本研究基于Meta 分析评价在糖尿病黄斑水肿的治疗上，中药联合西医治疗是否比其他治疗具有更好的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）研究类型：公开发表的全文形式的中药或中药联合西医治疗糖尿病黄斑水肿相关的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）原始研究；（2）研究对象：所有患者经视力、眼底、荧光素眼底血管造影（fluorescence fundus angiography，FFA）、光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）等专科检查，均符合糖尿病黄斑水肿的诊断标准；（3）干预措施：对照组采用常规西医治疗，激光、玻璃体腔注射抗血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物等；治疗组以中药（仅限中药汤剂、颗粒剂）或中药联合西医治疗；（4）主要结局指标：总有效率；（5）次要结局指标：最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）。

1.2 排除标准

（1）无法获取完整数据的文献；（2）重复发表的文献；（3）数据存在明显问题，选择性报告结局指标；（4）动物实验、综述类、学位论文、个案报道及灰色文献（内部报告、会议论文）。

1.3 检索策略

按Cochrane 协作网系统评价方法，检索维普数据库（VIP）、中国知网数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、Cochrane Library、EMbase、PubMed 等中英文数据库，时限为2015 年1 月1 日—2020 年1 月1 日，语种限为中文和英文。主要采用主题词结合自由词方式进行检索。中文检索词主题词为“糖尿病黄斑水肿”；自由词以“治疗”“中西医结合”“中医”等为主。英文检索词主题词为“diabetic macular edema/DME”；自由词以“treatment”“integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine”“Traditional Chinese Medicine”等为主。

1.4 文献筛选与数据提取

由两名培训合格的研究者对文献分别独立进行筛选、提取所需数据，交叉核对。如遇分歧，则通过讨论解决或交由第3 名研究者或专家协助判断。首先，计算机检索各数据库，将所检文献导入Notepress 建立数据库。依据文献纳入与排除标准，运用Notepress 软件快速阅读文献题目、摘要以排除不相关的文献，然后进一步仔细阅读全文，最终确定是否纳入。制定表格将纳入文献的第一作者、发表时间、研究类型、样本量、结局指标等进行提取。

1.5 偏倚风险评价

依据Cochrane 协作网提供的RCT 原始研究偏倚风险评价标准对所纳入文献进行偏倚评估。评价条目包括：（1）随机分配方法；（2）分配隐藏；（3）盲法；（4）结局数据的不完整性；（5）选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。将每一项评估为低风险、高风险、风险不清。

1.6 统计学方法

选用RevMan5.3 软件对最终获取的数据进行Meta 分析，对文献进行异质性检验。通过卡方检验对纳入研究间的异质性进行评价，根据数据异质性大小选取效应模型，I2≥50%，采取随机效应模型；I2＜50%，采取固定效应模型。对连续性变量采用均差（mean deviation，MD）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示其效应值，对二分类变量采用优势比（odds ratio，OR）及其95%CI 表示其效应值。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

通过数据库检索获得相关文献2191 篇，其中CNKI 有451 篇，万方数据库有1179 篇，VIP 有559 篇，PubMed 有2 篇。运用Notepress 建立数据库，剔除重复文献后获得1249 篇文献，通过阅读文题和摘要后初筛剔除文献1191 篇，最后58 篇文献无法确定是否纳入，通过阅读全文进行筛选，最终共有27 篇文献符合纳入标准（图1）。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

所纳入的27 项研究中，总共纳入患眼2042 只，其中治疗组1032 只眼，对照组1010 只眼，全部为RCT 研究（表1）。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献质量评价

按照Cochrane 协作网提供的偏倚风险评价工具评估各研究的质量情况。具体评价结果如下：（1）随机分配方法，有10 项研究明确提及“随机数字表法”，有1 项研究提及“随机排列表法”，有2 项提及“按就诊顺序随机”，其余仅提及“随机”；（2）所有纳入研究均未明确提及具体盲法与分配隐藏；（3）所有研究结果数据均完整，不存在选择性报告结局指标（表2）。

表2 纳入文献质量评分

2.4 研究结果

2.4.1 BCVA 共有15 项研究[2,4-6,9,11,13-15,20-24,26]中的BCVA 可行Meta 分析，其中BCVA 统计方法为五分记录法的研究有4 项[6,9,13,20]，小数记录法的研究有8项[5,11,14-15,21-22,24,26]，对数记录法的研究为3 项[2,4,23]。分别对3 种记录方法统计的视力数据行Meta 分析。

（1）五分记录法的4 项研究，各研究间具有同质性（P=0.22，I2=31%），采用固定效应模型，分析结果为（MD=0.20，95%CI [0.13，0.27]，Z=5.52，P=0.000）（图2）。（2）小数记录法的8 项研究，各研究间具有异质性（P=0.04，I2=52%）。行敏感性分析，采用逐个剔除文献的方法，当剔除寇馨云[5]的研究时，各研究间具有同质性（P=0.17，I2=34%），采用固定效应模型，分析结果为（MD=0.10，95%CI[0.09，0.11]，Z=23.69，P=0.000）（图3）。（3）对数记录法的3 项研究，各研究间具有同质性（P=0.48，I2=0%），采用固定效应模型，分析结果为（MD=-0.14，95%CI[-0.22，-0.07]，Z=3.79，P=0.000）（图4）。3 种BCVA 记录方法Meta 分析结果均表明，较单纯的西医治疗，中西医结合治疗能提高糖尿病黄斑水肿患者的BCVA 值。

图2 BCVA（五分记录法）的Meta 分析森林图

图3 BCVA（小数记录法）的Meta 分析森林图

图4 BCVA（对数记录法）的Meta 分析森林图

2.4.2 CMT 共有11 项研究[1,2-3,5,7,11,17,19,22-23,27]中提及的CMT 可行Meta 分析，各研究间具有异质性（P=0.00，I2=91%）。行敏感性分析，采取亚组分析方法表明异质性与治疗方法及疗程的不同有关。

将11 项研究按照治疗方法的不同（中药+激光、中药+西药、中药+西药+激光）进行亚组分析，每个亚组的各研究间均具有同质性，异质性检验分别为中药+激光（P=0.52，I2=0%）、中药+西药（P=0.10，I2=47%）、中药+西药+激光（P=0.39，I2=0%），均采用固定效应模型，分析结果分别为，中药+激光（MD=-31.67，95%CI[-53.67，-9.67]，Z=2.82，P=0.005）；中药+西药（MD=-109.95，95%CI [-118.95，-100.95]，Z=23.95，P=0.000）；中药+西药+激光（MD=-60.37，95%CI[-65.30，-55.44]，Z=24.00，P=0.000）（图5）。该亚组分析表明，相较于单纯的西医治疗，中药联合西药、中药联合激光和中药联合西药及激光3 种治疗方法均能更好的降低CMT 值，改善黄斑水肿。

图5 CMT 的治疗方法亚组Meta 分析森林图

将11 项研究按照治疗疗程的不同（1、2、3、4 个月）进行亚组分析，因疗程为4 个月的研究仅有一项，故不对其进行分析，每个亚组的各研究间均具有同质性，检验结果分别为1 个月（P=0.27，I2=20%）、2 个月（P=0.91，I2=0%）、3 个月（P=0.10，I2=40%），采用固定效应模型，分析结果分别为1 个月（MD=-7.42，95%CI [-12.17，-2.66]，Z=3.06，P=0.002）、2 个 月（MD=-41.88，95%CI[-66.58，-17.19]，Z=3.32，P=0.000）、3 个月（MD=-60.88，95%CI[-65.44，-56.32]，Z=26.18，P=0.000）（图6）。该亚组分析结果表明，中西医结合治疗的降低CMT 值，改善黄斑水肿效果均优于单纯西医治疗。

图6 CMT 的疗程亚组Meta 分析森林图

2.4.3 治疗总有效率 共有13 项研究[8-10,12,14-16,18,21,23-26]中提及总有效率可行Meta 分析，各研究间具有同质性（P=0.98，I2=0%），采用固定效应模型分析，结果为（OR=4.60，95%CI[3.22，6.57]，Z=8.41，P=0.000）（图7），表明中西医结合治疗的临床效果优于单纯西医治疗。

图7 总有效率的Meta 分析森林图

2.4.4 安全性 共有6 项研究[7,9,12,17,19,21]报告有不良反应，各研究间具有同质性（P=0.98，I2=0%），采用固定效应模型，分析结果为（OR=0.87，95%CI[0.47，1.60]，Z=0.45，P=0.650），差异无统计学意义（图8）。

图8 不良影响的Meta 分析森林图

2.4.5 发表偏倚分析 发表偏倚分析采用Egger 检验进行，治疗总有效率的Egger 检验结果显示P=0.025＜0.05，存在发表偏倚（图9）。

图9 总有效率Egger 检验图

3 讨论

目前针对糖尿病黄斑水肿的西医治疗主要有保守的药物治疗、激光光凝治疗及玻璃体腔注射抗VEGF 药物等，然而早期患眼不宜行激光治疗，抗VEGF 药物需多次注射，且复发率高，因此，中西医结合治疗成为目前的较好选择。为客观评价中西医结合治疗本病的有效性和安全性，本研究选择以中药联合西医治疗为观察组，对国内外各数据库进行检索。对所纳入文献进行分析，结果显示，中西医结合组在BCVA、CMT 及治疗总有效率方面均优于西医组，而不良反应的Meta 分析2 组不具有统计学意义。但仍需更多大样本、高质量的RCT 实验来佐证。

本研究仍然存在一定的局限性：（1）纳入研究的数量有限，样本量有一定的限制，且结局指标（如BCVA 值）统计方法不同，致证据强度不足；（2）纳入研究存在发表性偏倚，入选文献均为中文文献且样本量小，这些都可能引起结果偏倚；（3）纳入研究中仅有10 项明确提及“随机数字表法”，有1 项提及“随机排列表法”，有2 项提及“按就诊顺序随机”，其余仅提及“随机”；所有纳入研究均未明确提及具体盲法与分配隐藏；（4）所有研究中7 项报告无不良反应，6 项报告有不良反应，其余研究未提及不良反应。中西医结合治疗糖尿病黄斑水肿的安全性尚需大样本、多中心及高质量的RCT 研究进行验证。

综上所述，相较于单纯西医治疗，中西医结合治疗糖尿病黄斑水肿的效果更优，尤其在提高BCVA、降低CMT 方面，对临床治疗策略的选择有借鉴意义。但仍需要更多的高质量的大样本、多中心、随机双盲对照试验进一步佐证此结论。通过本次研究，对今后中医药治疗糖尿病黄斑水肿RCT 的开展，建议如下：（1）需要开展更多方法科学和设计规范、严谨的高质量RCT，如试验开始前应进行样本量估算，明确随机方法，应用盲法，试验中出现的不良反应及病例脱落数目应如实记录等；（2）鼓励阴性结果发表，以提供更全面、客观的临床治疗依据。