血清VEGF、Hcy与2型糖尿病下肢动脉病变的关系研究

谢文静，江裕，陈溶微，林丹琪

福州市第二医院检验科，福建福州 350007

2型糖尿病(T2DM)是非胰岛素依赖性糖尿病，多发于中老年人或肥胖者，其病因及发病机制复杂，尚未有明确定论，在我国发病率呈逐年上升趋势[1]。T2DM为慢性终身疾病，患者在其漫长病程中可因长期代谢失常出现一系列微血管并发症，下肢动脉病变(LEAD)为常见并发症之一[2]。研究显示，LEAD的发生发展与慢性炎症反应、促新生血管生成、血管内皮功能紊乱等密切相关[3]。血管内皮生长因子(VEGF)为血管内皮促分裂因子，可诱导血管增生，并可作为炎症因子参与动脉粥样硬化斑块的形成和失稳定性，Moshfeghi等[4]研究发现，VEGF与糖尿病微血管病变的发生密切相关。同型半胱氨酸(Hcy)为半胱氨酸、蛋氨酸代谢的中间产物，其血清水平过高会损伤血管，大幅增加冠心病、外周血管疾病及脑血管疾病的发病风险，也有研究显示其与T2DM血管病变具一定相关性[5]。目前，VEGF和Hcy与T2DM血管病变关系研究多在肾、视网膜病变上[6-7]，针对其与LEAD的关系研究较为少见。基于此，该研究选取该院2018年1月—2020年12月收治的173例T2DM患者为研究对象，对合并或不合并LEAD的T2DM患者血清学指标进行分析比较，进一步探究血清VEGF、Hcy与T2DM并发LEAD的关系。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以该院收治的173例T2DM患者为研究对象，作病例组。纳入标准：符合T2DM诊断标准；年龄＞18岁；入院前未接受过其他下肢动脉病变治疗；无坏疽或足溃疡；临床资料清晰完整。排除标准：具下肢手术史者；合并其他糖尿病严重并发症者；合并急性感染、自身免疫性疾病、肝肾功能不全、脑卒中、冠心病、精神病、恶性肿瘤者。按是否发生下肢动脉病变分为T2DM+LEAD组和T2DM组。另选取同期40名行体检的健康者作对照组(NC)。其中T2DM+LEAD组患者依据下肢血管病变严重程度分为A级(轻)、B级(中)、C级(重)。该研究为回顾性研究，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法

收集所有受试对象的一般资料如性别、年龄、病史等，检测并比较血清VEGF、Hcy、糖化血红蛋白(HbA1c)、白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)水平。其中，VEGF采用全自动化学发光免疫分析仪(HTFG-001)进行检测，Hcy、HbA1c、ALB、TG、TC均采用全自动生化分析仪(AU5800)进行检测。血样为空腹外周静脉血，所有检测均在规定时间内严格按照试剂盒及仪器操作说明书进行。

1.3 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理和分析，计量资料的表达方式为（±s），使用单因素方差分析作多组间比较，进一步两两比较行LSD-t检验，计数资料的表达方式为[n(%)]，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组研究对象一般资料比较

病例组共入组173例，其中71例合并下肢动脉病变、102例未合并下肢动脉病变。3组性别、BMI及是否有吸烟史、饮酒史、高血压等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)；T2DM+LEAD组的年龄更高、病程更长，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2 生化指标比较

3组血清生化指标水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)。与NC组相比，T2DM+LEAD组和T2DM组血清VEGF、Hcy、HbA1c、TG、TC水平明显更高，血清ALB水平更低，差异有统计学意义(P＜0.05)；且T2DM+LEAD组较T2DM组，血清VEGF、Hcy、HbA1c、TG、TC水平更高，而ALB水平更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3组生化指标比较（±s）

注：与NC组相比，a P＜0.05；与T2DM组相比，b P＜0.05

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2.3 不同分级T2DM合并LEAD患者血清VEGF、Hcy水平比较

T2DM+LEAD组中，A级22例、B级29例、C级20例，各级患者血清VEGF、Hcy水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)。与A级患者相比，B级和C级患者血清VEGF、Hcy水平均更高；且C级患者血清VEGF、Hcy水平较B级更高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 不同分级T2DM合并LEAD患者血清VEGF、Hcy水平比较（±s）

注：与A级相比，*P＜0.05；与B级相比，#P＜0.05

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2.4 Logistic多因素回归分析

以T2DM患者是否发生LEAD为因变量，以单因素分析中具有统计学意义的因素为自变量，行Logistic回归分析，结果显示，VEGF(OR=2.273)、Hcy(OR=1.982)、HbA1c(OR=1.799)、ALB(OR=0.401)、TG(OR=3.200)、TC(OR=4.899)、病程(OR=1.550)均是T2DM患者发生LEAD的影响因素(P＜0.05)。见表4。

3 讨论

T2DM由遗传及环境因素共同作用引发，属慢性代谢性疾病，以持续高血糖水平为主要特征，其慢性并发症可遍及全身重要器官，严重影响患者生命质量，LEAD为常见并发症之一。该症常表现为下肢端缺血、麻木、疼痛、跛行、溃烂等，可诱发糖尿病足，严重者可导致截肢，是以动脉粥样硬化为病理基础的大血管病变，因而早期诊治十分重要[8]。血管造影为LEAD诊断金标准，但其作为侵入性检查存在一定风险，且有可能造成肾脏受损、过敏等，临床应用受限，故寻找更简便有效、无创的早期预测或诊断指标具临床意义[9]。

T2DM患者发生LEAD的具体机制尚不明确，但学者普遍认同，高血糖水平导致的血管损伤将增加机体氧自由基水平、扰乱血管内皮功能、诱发胰岛素抵抗(IR)，均可影响血管功能，增加大血管病变的发生风险[10]。既往研究称，VEGF、Hcy可能参与T2DM患者的血管损伤[11]。该研究对各组的血清VEGF、Hcy水平分析后发现，对照组、T2DM组、T2DM+LEAD组的血清VEGF、Hcy水平依次升高，提示VEGF、Hcy可能参与了LEAD的形成和发展过程，与既往研究结果类似[12]。VEGF参与多种血管生成依赖性疾病的发病及进展，一方面可特异性与血管内皮生长因子受体结合从而诱导内皮细胞增生，另一方面可通过细胞小囊泡器增强血管通透性。当机体的组织或细胞发生炎性损伤或增生时，血清中VEGF水平随之上调，进而会刺激新血管增生，最后诱发动脉血管病变[13]。Hcy是动脉粥样硬化的主要危险因子，研究显示[14]，每当血清中Hcy水平上调5 mmol/L时，发生动脉粥样硬化的比率即增加60%～80%。Hcy可通过降低CpG二核苷酸甲基化来刺激P66shc表达[15]，进而扰乱血管内皮功能并造成损伤，还可提高基质金属蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9水平来促进血管平滑肌细胞增生，既往研究也证实，T2DM患者多因血糖波动、IR等因素血清Hcy水平普遍较正常人群更高，增加了外周血管疾病的发生风险[16]。

该研究还对T2DM+LEAD组中不同分级患者的血清VEGF、Hcy水平进行分析，结果显示，A级、B级、C级患者血清VEGF、Hcy水平均依次增高，进一步证实了VEGF、Hcy与T2DM患者并发LEAD密切相关，且其水平与病情严重程度也具一定关联。Meta分析显示，高Hcy是动脉血管粥样硬化性病变的独立危险因素[17]。Hcy在氧化时产生的中间产物会破坏血管内皮功能和凝血-纤溶平衡，诱发血管炎症，增加血管病变风险及加重病情程度。另外，该研究中，T2DM+LEAD组的血清HbA1c、TG、TC水平均较组更高，Logistic回归分析显示，上述血清指标均是T2DM患者发生LEAD的影响因素，提示VEGF、Hcy、HbA1c、TG、TC在T2DM患者的LEAD进展中不仅作为独立危险因素，还可能其相互协同作用，共同促进了LEAD的发生、发展[18]。

综上所述，VEGF、Hcy与T2DM并发LEAD密切相关，且其血清水平可一定程度上反映病情严重程度，提示其可能作为T2DM并发LEAD潜在的早期预测、诊断、病情监测的血清学指标。