CYP2C19基因多态性对泮托拉唑杀灭幽门螺旋杆菌疗效影响的Meta分析

周倩 周晓晴 张涛 王清 周杉 窦晓涛

（1.南充市中心医院消化内科，四川 南充 637000；2.南充市中心医院心内科，四川 南充 637000）

幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，HP）是人群中感染率最高的细菌之一，世界上约有一半的人群在其一生中感染过HP[1]；感染HP可引起消化不良、慢性胃炎、消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤、胃癌以及一些肠道外疾病，是世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）认定的一级致癌物[2]。以质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)为基础的方案是根除HP的重要疗法，PPIs通过抑制胃酸分泌，提高胃内pH从而增强抗生素的杀菌作用[3]；PPIs种类繁多，其中泮托拉唑（pantoprazole）因经济实惠，口服后2~3小时即可达到最大血浆浓度，且生物利用度约为80%，因而在临床上应用广泛[4]。但泮托拉唑在人群中的幽门螺旋杆菌根除率差异较大，研究认为这种差异也许与介导泮托拉唑代谢的代谢酶基因多态性有关[5]。泮托拉唑在肝脏中完全代谢，主要由S-美芬妥因羟化酶等代谢酶介导，O-去甲基化反应是S-美芬妥因羟化酶介导的主要代谢途径[6]。

S-美芬妥因羟化酶由CYP2C19基因编码，主要存在于人体的肝微粒中，由490个氨基酸组成[7]。CYP2C19基因多态性影响酶的代谢活性，根据CYP2C19代谢酶活性的不同，临床上将CYP2C19基因分为四种代谢表型：超强代谢型（Ultra-rapid metabolizers，UM，*1/*17，*17/*17）、纯合子强代谢型（Homozygous extensive metabolisers, homEM，*1/*1）、杂合子强代谢型（Heterozygous extensive metabolisers, hetEM，*1/*2，*1/*3）、弱代谢型（Poor metabolizers, PM, *2/*2，*2/*3， *3/*3）[8]。其中homEM和hetEM统称强代谢型（Extensive metabolisers，EM）。目前，国内外有关于CYP2C19基因多态性对泮托拉唑根除幽门螺旋杆菌疗效影响的研究结果并不一致。因此本文基于国内外现有的相关临床研究进行Meta分析，评估CYP2C19基因多态性对泮托拉唑杀灭幽门螺旋杆菌疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 文献检索

本研究按照系统评价和Meta分析首选报告项目(PRISMA)进行。在CNKI、VIP、WanFang、CBM、PubMed、Embase、Web of Science数据库检索从建库至2020年11月发表的关于CYP2C19基因多态性对泮托拉唑杀灭幽门螺旋杆菌疗效影响的中英文文献。中文检索式：#1 CYP2C19 OR细胞色素4502C19 OR细胞色素P4502C19，#2 幽门螺旋杆菌 OR 幽门螺杆菌 OR Hp OR H.pylori，#3泮托拉唑，#4 #1 AND #2 AND #3。英文检索式：#1 CYP2C19 OR cytochrome 4502C19 OR cytochrome P4502C19, #2 Helicobacter pylori OR Hp OR H.pylori，#3 pantoprazole，#4 #1 AND #2 AND #3。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为比较泮托拉唑消除不同CYP2C19基因多态性患者HP感染临床效果的相关研究；研究对象为已发表的比较泮托拉唑消除HP感染临床效果的不同CYP2C19基因多态性患者；干预治疗为研究设计为随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）。排除标准：非随机对照研究；CYP2C19基因型数据缺失、不完整或不合理，组间人数缺失；重复发表的文献数据；非中文及非英文文献。

1.3 数据提取和文献质量评价

文献数据由2名研究者独立提取并交叉检查，如遇分歧，则通过讨论、协商解决。部分数据不全的文献，向作者以邮件方式索取相关数据，或通过统计学转换获得，若最终无法获取，予以排除。所提取的资料主要包含：作者、出版时间、研究人群、用药方案、药物剂量、用药疗程、复查HP时间、研究人种、CYP2C19基因型或代谢表型、各组间人数、HP根除人数。若文中仅提供CYP2C19基因型，则根据前文中所提及的不同等位基因组成转换成对应的代谢表型homEM、hetEM或PM。选择非随机对照试验质量评价工具MINORS条目（Methodological index for nonrandomized studies，MINORS）进行文献质量评价[9]。制作文献质量评价表，以MINORS 12个条目分别对纳入文献进行评价。每个条目0分表示未报道，1分表示报道但信息不充分，2分表示报道且提供充分的信息。

1.4 统计学分析

利用Review Manager 5.3进行Meta分析。对资料进行异质性检验，当数据不存在异质性（I2≤50%）时选用固定效应模型进行合并分析；当数据存在异质性（I2＞50%）时则使用随机效应模型进行合并，并根据可能的异质性来源行亚组分析。合并资料后，针对二分类变量计算各组间OR值及95%置信区间。p＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

共纳入符合标准的原始文献9篇，累计样本1009例，其中CYP2C19基因PM组134例，CYP2C19基因homEM组448例，CYP2C19基因hetEM组427例。筛选流程图见图1。纳入文献基本特征见表1，质量评分见表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 homEM与PM比较

如图2所示，共9篇研究纳入分析，homEM与PM两组间不存在统计学异质性（I2=3%, P=0.41），使用固定效应模型分析发现，PM组HP杀灭效果明显优于homEM组（P=0.03）；进一步将不同的用药方案进行亚组分析发现，homEM与PM两组间比较的结果与总体存在不一致（P=0.14, P=0.28, P=0.15, P=0.51），其中涉及四联疗法和序贯疗法的文献各1篇。

对纳入的9篇研究，针对不同的疾病人群和人种进行亚组分析以探究这两个因素对结果的影响。对于慢性胃炎人群，homEM与PM有统计学差异（P=0.01），结果与总体一致，而消化性溃疡和消化不良人群，结果显示两组无明显统计学差异（P=0.14, P=0.60），其中消化不良的研究仅2篇；对人种行亚组分析发现，黄种人homEM与PM有统计学差异（P=0.03）与总体结果一致，而白种人亚组分析显示两组无统计学差异（P=0.70），其中白种人PM组总体样本量仅7人。

2.2.2 hetEM与PM比较

如图3所示，共9篇研究纳入分析，hetEM与PM两组间不存在统计学异质性（I2=0%, P=0.87），使用固定效应模型分析发现，PM组HP根除疗效略优于hetEM组，但差异无统计学意义（P=0.11）；进一步将不同的用药方案进行亚组分析发现，hetEM与PM两组间比较的结果均无统计学意义（P=0.17, P=0.47, P=0.38, P=0.45），其中涉及四联疗法和序贯疗法的文献各1篇。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入文献质量评价表MINORS条目

图2 homEM与PM根除HP疗效的比较

图3 hetEM与PM根除HP疗效的比较

对纳入的9篇研究，同样针对不同疾病人群及人种进行亚组分析。三个不同的疾病人群亚组分析均提示hetEM与PM间无明显统计学差异（P=0.22, P=0.06, P=0.90），涉及消化不良的研究仅2篇；而在不同人种中两组的差异亦不明显（P=0.07, P=0.79）。

2.2.3 homEM与hetEM比较

如图4所示，共9篇研究纳入分析，homEM与hetEM两组间不存在统计学异质性（I2=19%, P=0.27），使用固定效应模型分析发现，homEM与hetEM两组间无统计学差异（P=0.15）；而不同的用药方案亚组分析结果均无统计学差异（P=0.83, P=0.11, P=0.35, P=0.78），其中四联疗法和序贯疗法的文献各1篇。

图4 homEM与hetEM根除HP疗效的比较

对纳入的9篇研究，针对不同疾病人群进行亚组分析，结果仍提示不同亚组比较homEM与hetEM无统计学差异（P=0.27, P=0.31, P=0.87），涉及消化不良的研究仅2篇；而在不同人种中两组的差异亦不明显（P=0.72, P=0.06）。

2.3 发表偏倚

三种代谢表型分别两两比较，漏斗图基本对称，其对应的原始文献发表偏倚小。见图5。

图5 漏斗图（A: homEM± B: hetEM± C: homEM&hetEM）

3 讨论

多篇研究证实CYP2C19基因对泮托拉唑的代谢存在影响，PM人群相较于EM人群的药时曲线下面积更大，药物峰浓度更高，清除半衰期更长，故PM人群较EM有更好的疗效[19-21]。但Jung M K等人纳入190例HP感染者探究该基因对含泮托拉唑在内的HP根除疗效的影响发现PM人群HP根除疗效与EM无差异[11]，这与Jung H O等人结论一致[12]。刘群等研究却认为PM人群HP根除疗效优于homEM[14]。本研究通过纳入更多原始文献，针对各原始研究不同的治疗方案、疾病人群及人种进行亚组分析，探讨了这些因素对于结果的影响。首先homEM与PM进行比较时发现：PM组的HP根除疗效优于homEM，分析可能与PM人群的药物清除半衰期长、峰浓度及生物利用度高有关[19]。而对于不同的治疗方案，如三联疗法、四联疗法、序贯疗法分别进行亚组分析时发现，在三联及四联疗法下PM疗效优于homEM，但差异无统计学意义，提示不同的HP根除方案对结果可能存在影响。进一步对不同的疾病人群及人种进行亚组分析发现，同样提示这两个因素可能影响总体结果，但各亚组本身文献量及样本量较少；对hetEM与PM进行比较时发现：PM疗效优于hetEM，但两组疗效差异并不明显，对不同的治疗方案、疾病人群和人种亚组分析均提示同样的结果；最后对homEM及hetEM比较发现：两组疗效在总体和亚组分析上均无明显差异。本次meta分析结果提示：CYP2C19 PM人群HP根除疗效优于EM人群，尤其是homEM，而homEM与hetEM差异不明显。不同的治疗方案、疾病、人种可能对结果有影响，但文献量和样本量少是影响结果的主要原因。同样我们发现，在不同人种中，三个代谢表型分布不一致，在黄种人中三者比较均衡，而在白种人中，PM人群占比较少。

因此，本研究结果证实了PM人群疗效确实优于EM人群，主要是体现在homEM上，而homEM与hetEM无明显差异。故在临床上使用泮托拉唑治疗HP感染、酸相关性疾病前，建议进行基因型的检测，对于PM人群，应从小剂量开始使用，关注药物不良反应；对于EM人群适当增加药物剂量或更换其他受CYP2C19影响较小的PPIs，如雷贝拉唑、艾普拉唑等[22-23]，以更快地达到临床疗效。展望未来，随着临床基因检测的普及，个体化治疗的目标将更容易实现。