运用文献计量学探讨小建中汤的临床应用情况和用药规律*

2021-07-15 02:24欧嘉胤刘友章
世界科学技术-中医药现代化 2021年3期
关键词:证型疗法文献

欧嘉胤,李 颖,张 悦,刘友章

(1.广州中医药大学针灸康复临床医学院 广州 510006;2.广州中医药大学第一附属医院 广州 510405)

小建中汤最早出自《伤寒论》[1], “伤寒,阳脉涩,阴脉弦,法当腹中急痛,先与小建中汤,不差者,小柴胡汤主之。” 小建中汤由饴糖、桂枝、芍药、炙甘草、大枣、生姜六味药物组成,有温中补虚,和里缓急的功效,主治中焦虚寒,肝脾不和证。

目前,小建中汤主要用于治疗脾胃系疾病,如消化性溃疡、慢性胃炎、肠易激综合征等[2,3]。针对消化性溃疡,西医临床主要运用三联或四联疗法,但随着幽门螺旋杆菌耐药性增强,此疗法复发率逐渐升高;且胃酸抑制剂和大量抗生素的使用也容易引起较多的不良反应[4]。而小建中汤可达到补中益气、健脾祛寒,有效抑制溃疡发作的疗效[5]。且根据近年来对小建中汤的相关研究报道,小建中汤通过进行药物加减,联合手法等,临床疗效较好[6,7]。根据现代药理学研究,小建中汤重用甘温的饴糖能温补中焦之脾胃,具有抗炎、抗溃疡作用,用于治疗慢性浅表性胃炎等消化系统疾病疗效甚佳[8]。甘草有利于消肿生肌;桂枝、生姜等药物能有效抑制肠道内细菌的滋生,杀灭Hp,调节免疫,起到防止机体感染的作用[5]。

文献计量学是以文献本身及其表现出的特征如文献内容等为研究对象,运用数学统计等方法,研究文献相关信息的数量关系、结构分布等情况,从而探讨某些规律特征的科学[9]。文献计量学分析是研究者掌握一个领域研究趋势的重要工具,是公认的系统分析方法[10]。目前,该方法已被应用于研究一些方剂的研究现状和证治规律等领域[11-13]。尽管不断有新的小建中汤相关的临床研究出现,但对现阶段的研究缺乏定量分析和规律探讨。本文将运用文献计量学的方法,对小建中汤的临床研究热点、治疗的疾病和证型,以及用药规律等进行系统的统计分析,为临床运用进行后续研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①可获得全文的关于小建中汤及其加减方治疗的临床原始研究;②所选病例需诊断明确,并有疗效确切的相关描述;③处方中有明确的药物组成及具体剂量。

1.1.2 排除标准

①合用了其他方剂治疗;②科普、保健、专利类文献;③重复发表文献;④二次研究,理论探讨和经验总结。

1.2 检索方法

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(WangFang Data)、维普期刊资源整合服务平台(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、EMBASE、Cochrane library,检索时限为建库至2020年10月1日。中文检索词包括:小建中汤、临床研究、临床试验、疗效观察、临床观察、临床疗效;英文检索词包括:clinical study、clinical trial、clinical observation、xiaojianzhong decoction、xiaojianzhong soup、xiaojianzhong tang。

1.3 文献筛选

检索到的文献将被导出到NoteExpress 3.2.0.7,然后剔除重复文献。两名作者将首先阅读文献的标题和摘要进行初筛以排除不相关的研究,然后再阅读全文复筛以确定最终要纳入的文献。任何分歧将通过讨论解决,或咨询第三位作者协助做出判断。

1.4 资料提取与分析方法

运用VOSviewer 1.6.13对小建中汤的相关研究进行研究热点的可视化分析,在NoteExpress中将文献导出为Refworks的TXT格式,再导入软件内形成反射知识域得到可视化图形。在NoteExpress中对纳入文献的发表年份、文献类型和所属期刊进行统计,并采用Excel 2016对文献中治疗的疾病、证型、原方药物用量、治疗时长和联合使用的西药及其他疗法的信息进行提取记录,并统计分析。将提取到的疾病按照世界卫生组织公布的《国际疾病分类第十一次修订本(ICD-11)》的分类方式进行分类统计,考虑到急慢性疾病存在一定差异,故不将其合并统计,且在记录疾病名称时尽可能按照文献所述名称进行记录。对于证型的统计,仅提取研究在用药前就已对患者进行了明确证型诊断的证型,即在文献方法部分的一般资料、临床资料或纳入标准中提到的患者证型。

对于用药情况的统计,将对原方各药物的具体使用剂量进行记录,并在一个已预先设定好以5 g为一界限的表格中进行各界限剂量的统计;计算各药物用量的平均值,并将其与记录统计得到的各药物的使用频数、频率、最大值和最小值数据制作成图表;由于部分研究分别以枚数和片数对大枣和生姜来进行计量,本研究综合考虑后决定以2.5 g作为一枚大枣或一片生姜的克数来进行记录。对于治疗时长,考虑到大部分研究均以周或月作为其单位,本研究将以周来进行统计,部分研究以天数作为单位而总天数不足1周者计为1周;不足具体周数者,超过可计为具体周数的天数为3天及以下的则省略不计,4天及以上的则算作1周,如服药时间为15天则计为2周。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

检索得到文献434篇,在NoteExpress软件中剔重后得到280篇,阅读文题和摘要初筛后排除66篇,阅读全文复筛后排除63篇,最终共纳入文献151篇(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 研究热点

基于文献的共引和共被引原理的图谱工具VOSviewer,其展示出的文献计量图谱可用于分析研究热点。相同颜色可表示同一聚类,节点大小表示关键词出现频次的多少,节点间的距离和密度代表关键词间的密切程度。设置关键词出现3次以上为高频词,得到294个关键词,最终纳入37个关键词。关键词共现聚类图谱显示(图2),研究热点主要涉及了中医药物疗法与中西医结合的治疗方法、消化性溃疡等消化系统疾病、治疗的证型等研究内容,其中主要的关键词有 “小建中汤” “消化性溃疡” “临床疗效” “脾胃虚寒” “胃脘痛” “加味小建中汤” “中医药疗法” 等,其中除 “小建中汤” 外, “消化性溃疡” 出现的频次最高,共引次数达33次。

图2 研究热点图

2.3 文献发表年份

纳入文献151篇,文献数量整体呈上升趋势(图3)。文献最早出现在1980年,1980年-2000年间发表的文献较少,仅零星分布,处于沉寂期;2001年的文献数量明显增加;2007年-2013年间的文献数量显著增多,共有45篇,平均每年发表6.4篇;2014年-2020年10月1日的文献数量最多,共81篇,占论文总数的54%,平均每年发表11.6篇。

图3 文献发表年份与数量

2.4 文献类型和期刊分布

纳入文献中学位论文有9篇,其中博士学位论文1篇,硕士学位论文8篇,其余142篇均为期刊论文,分别刊登在90种期刊上,载文量在3篇及以上的期刊有12种,《光明中医》和《内蒙古中医药》的文献最多,均为9篇,各占文献总量的5.96%(表1)。

表1 文献的期刊分布

2.5 治疗的疾病

统计得到治疗的56种疾病,按照ICD-11的分类法可将其分为11类,分别为某些感染性疾病或寄生虫病,精神、行为或神经发育障碍,睡眠-觉醒障碍,神经系统疾病,循环系统疾病,呼吸系统疾病,消化系统疾病,肌肉骨骼系统和结缔组织疾病,泌尿生殖系统疾病,症状、体征或临床所见,不可归类在他处者,传统医学。消化系统疾病的出现频率最高,为55%,传统医学病名出现得也较多,为26%(图4)。

图4 各类疾病的频率分布图

2.5.1 某些感染性疾病或寄生虫病

乙型肝炎3篇,病毒性心肌炎2篇,慢性乙型肝炎1篇。

2.5.2 精神、行为或神经发育障碍

抑郁症2篇,焦虑症1篇,考前焦虑症1篇。

2.5.3 睡眠-觉醒障碍

失眠1篇。

2.5.4 神经系统疾病

慢性疲劳综合征(Chronic fatigue syndrome,CFS)3篇,顽固性呃逆1篇。

2.5.5 循环系统疾病

心律失常3篇,慢性心衰1篇,室性早搏1篇,心肌炎1篇,慢性高血压1篇。

2.5.6 呼吸系统疾病

慢性咽炎1篇。

2.5.7 消化系统疾病

消化性溃疡41篇,肠道易激综合征(Irritable bowel syndrome,IBS)6篇,慢性萎缩性胃炎5篇,胃炎4篇,萎缩性胃炎3篇,复发性口腔溃疡3篇,肠系膜淋巴结炎2篇,腹泻型肠易激综合征2篇,溃疡性结肠炎2篇,慢性浅表性胃炎2篇,胃十二指肠溃疡2篇,小儿肠系膜淋巴结炎2篇,肠系膜淋巴结肿大1篇,老年习惯性便秘1篇,慢性腹泻1篇,慢性结肠炎1篇,功能性腹痛综合征1篇,糜烂性胃炎1篇,胃溃疡1篇,胃炎1篇,小儿肠痉挛1篇,疣状胃炎1篇。

2.5.8 肌肉骨骼系统和结缔组织疾病

白塞氏综合征1篇,颈椎病1篇。

2.5.9 泌尿生殖系统疾病

盆腔炎性疾病后遗症1篇,痛经1篇。

2.5.10 症状、体征或临床所见不可归类在他处者

反复性腹痛1篇。

2.5.11 传统医学

胃脘痛15篇,腹痛10篇,便秘3篇,遗尿2篇,内伤咳嗽1篇,小儿疳积1篇,眩晕1篇,月经量少1篇,恶露不绝1篇,久泻1篇,痢疾1篇,胁痛1篇,呕吐1篇。

2.6 治疗的证型

统计得到9种证型,在纳入文献中共出现63次。其中脾胃虚寒证出现的次数最多,为39次,占总数的62%,其次为脾胃虚弱证,出现11次,占17%。其余证型分别为阴黄证和脾胃亏虚夹湿热证各3次(各占5%),气滞血瘀证和脾肾阳虚证各2次(各占3%),心脾两虚证、气虚发热证和脾虚湿滞证各1次(各占2%)。

2.7 原方药物使用情况

统计得到各药物的使用频数分别为:饴糖114次,白芍137次,桂枝136次,生姜130次,大枣129次,甘草136次。饴糖使用频数最多的区间为26 g-30 g,白芍为16 g-20 g,桂枝、生姜、大枣和甘草均为6 g-10 g(表2)。饴糖的平均用量最大,为24.4 g,其次是白芍18.1 g和大枣13.2 g,桂枝、生姜和甘草则在8 g-9 g附近,通过比较还发现白芍的平均用量大致为桂枝的2倍(表3)。

表2 各药物用量区间频数表

表3 各药物总体使用情况

2.8 治疗时长

151篇纳入文献的治疗时长可以大致分为5个梯队(图5),第1梯队为治疗4周,文献的数量最多,为55篇,占所有文献的36%;其次是治疗1周和2周,分别为26篇和22篇;再次是治疗8周和8周以上,分别为15篇和13篇;然后是治疗3周、6周和5周,分别为9篇、6篇和5篇;最后是治疗7周,为0篇。此外,治疗时长在1周-4周的文献为112篇,占所有文献的74%。

图5 治疗时长统计图

2.9 联合使用的西药及其他疗法

统计发现151篇文献中共有83篇没有联合使用西药及其他疗法来进行研究,其余文献则均有应用,其中54篇联合西药进行治疗(表4),可以看出奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素这3种药物的频数最多,其余药物中治疗消化系统疾病的药物也占了较大比例。14篇文献联合使用了除西药外的其他疗法,其中温针灸和艾灸各3篇,穴位注射和穴位贴敷各2篇,天灸、内镜下微波凝固、推拿和针刺各1篇。

表4 西药统计表

3 讨论

3.1 研究热点和文献发表年份分析

研究热点结果初步显示小建中汤在几种消化系统疾病中应用较多,尤其是消化性溃疡,可视为疾病的研究热点。主要关键词 “脾胃虚寒” 表明许多研究将它用于治疗脾胃虚寒这一证型,其节点也较大,代表备受关注。对于小建中汤用于治疗的疾病和证型,研究热点图仅能反映出最受关注的几个对象和大体情况,而至于具体情况则需要通过对每篇文献的相关信息进行手动提取和统计的结果来展示。主要关键词 “加味小建中汤” 表明许多研究都对小建中汤进行加味用于治疗,这可能是因为小建中汤本身药味不多,并且在治疗时也要根据患者的具体情况进行加减用药。研究热点图还显示 “奥美拉唑” 是小建中汤联合西医治疗时的常用西药。文献发表年份的结果显示相关文献主要集中在近20年,尤其是2014年以后,这表明对小建中汤的研究越来越重视,但尽管近6年的数量取得了较大增长,文献的总体数量还是偏少。

3.2 治疗的疾病分析

对每篇文献治疗的疾病进行手动提取和统计的结果展现了对当前疾病的具体研究情况。可以看出涉及了多个系统疾病,其中消化系统疾病所占比例最高,这与研究热点分析的结果相一致,不少研究都能表明小建中汤在治疗消化性溃疡等消化系统疾病方面具有较好的临床疗效[14-17]。对于循环系统疾病和感染性疾病,也有证据显示其治疗室性早搏、乙型肝炎等具有一定的疗效[18-20],但研究数量较少。记录在传统医学名称中的疾病会与其他系统的疾病存在一定的重叠,其中大部分在一定程度上可认为其属于西医的消化系统疾病范畴,因ICD-11的分类法将传统医学病名与西医的消化系统疾病归为两类而分开统计。

3.3 治疗的证型分析

结果显示小建中汤治疗的证型主要为脾胃虚寒证,其次是脾胃虚弱证。按照一些教材的看法,如中国中医药出版社出版的《方剂学》新世纪第4版,认为小建中汤的主治证型为中焦虚寒,肝脾失调,阴阳不和证。而统计结果显示治疗证型主要为脾胃虚寒证,说明小建中汤治疗的证候病机中中焦虚寒是主要的,这也是目前较为普遍的共识,而对于肝脾不调的病机,证型统计的结果中并没有反映出来,可能这个在目前还不是很统一的认识。脾胃虚寒,由于脾胃为后天之本,气血生化之源,日久就容易造成阳气阴血都生化不足,造成阴阳两虚,也造成土不荣木,致使肝脾不调,但究其根本,是中焦虚寒。统计结果还显示小建中汤在阴黄证、气滞血瘀证、脾肾阳虚证、心脾两虚证和气虚发热证等证型中也得到了应用,但数量较少,值得进一步研究和探讨。

3.4 原方药物使用情况分析

小建中汤的配伍结构中,饴糖为君,可以温中补虚,缓急止痛,又甘润养血,结果显示饴糖的平均用量较大,为24.4 g,这可以增加其温中补虚,缓急止痛的力量。小建中汤除君药外的其他药物运用了桂枝汤的结构组成特点,结果显示臣药中的白芍用量也较大,平均用量大致为桂枝的2倍,这是因为白芍不仅要发挥益阴养血的作用,还缓急止痛,因此用量要大,这可以使它发挥出较强的缓急止痛功效。由于其病机主要是中焦虚寒,因此用药中以温补中焦阳气为主,兼顾益阴柔肝,缓急止痛。在提取统计资料时还发现有不少研究的用药中桂枝和白芍的用量相等或相近,这就忽视了白芍用量加倍的作用,将其等同于桂枝汤了,在桂枝汤中白芍和桂枝用量相等,是用以调和营卫,解肌发表,而这里加倍用量,配桂枝后重在起温中缓急的作用,其用量要随证治发生变化,在临床和研究中应加以注意,重视药量的区别对证治的影响。

饴糖作为君药,按常理应加以应用,而统计显示饴糖的使用频数明显小于方中的其他药物,其原因可能有二,一是可能部分研究者不重视饴糖在方中的作用,同时证型结果也显示治疗的证型较多为中焦虚寒,而没有肝脾不调,阴阳不和的相关病机,所以不需要用饴糖来发挥其补虚和止痛之功,二是因疾病统计结果显示小建中汤较多地用于治疗消化性溃疡等消化系统疾病,研究者可能考虑到许多消化系统疾病都会伴随有呕吐或腹胀的症状出现,《伤寒论》中有: “呕家不可用建中汤,以甜故也” 的描述,甘者令人中满,对于胃气上逆或中满就不太适合运用,而去掉甘味的饴糖可以在一定程度上减少小建中汤的这种偏于甘味的特性,研究者为了避免患者出现呕吐等不良反应从而倾向于去掉饴糖。

3.5 治疗时长分析

结果显示治疗天数在1周-4周的文献占了74%,因此可大致认为服用小建中汤在1个月以内就能收到较好的疗效。此外结果还显示文献的治疗时长主要集中在4周、1周-2周和8周及以上这3个区间,可为临床提供参考,临床实际用药还需根据患者的疾病类型、证候及严重程度等综合判断以确定治疗的时间。

3.6 联合使用的西药及其他疗法分析

结果显示奥美拉唑,阿莫西林和克拉霉素的频数最多,这与本文统计出的小建中汤治疗的疾病中消化性溃疡频数较多相对应,奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素是治疗消化性溃疡的常用西药,作为三联疗法常联合使用,许多研究都显示其与小建中汤联合应用后疗效优于单一疗法。中西药的合理联合使用,可增强疗效,而不合理的联合使用,则可能降低疗效和产生毒副作用,这些研究中联合使用的西药及疗法可以为临床用药提供参考,此外,为避免产生不必要的负面影响,可尽可能地选用药理研究较充分的方剂与西药联合使用,并应间隔服药。而联合除西药以外的其他疗法治疗,则往往不需要考虑因联合运用而产生副作用的问题,与针灸等中医传统疗法联合治疗通常能优势互补,更好地提高疗效。结果显示,联合运用的其他疗法中艾灸,天灸及温针灸等灸法所占的比例较高,这是因为灸法能起到较好的温阳散寒的作用,与小建中汤证的病机中焦虚寒相符合,因此联合小建中汤后往往能取得较好的疗效,这对于临床上应用多种疗法治疗疾病尤其是胃肠道疾病具有借鉴意义。治疗组为单纯运用小建中汤治疗,其结果相比联合了西药及其他疗法更能反映小建中汤的疗效,而联合了西药及其他疗法的研究则给临床联合用药提供了参考。

3.7 小结

本文运用了文献计量学的方法系统地分析了小建中汤的临床应用和用药情况,可为今后在临床中运用小建中汤和进行相关研究提供参考。本研究也存在以下局限性:未对以小建中汤治疗的患者的具体症状表现、加减用药等情况进行统计分析;纳入的数据库有限,同时检索也可能漏掉少量文献;未对文献进行质量评价就直接进行相关定量统计分析,因此可能纳入了较低质量的文献而影响统计结果;对数据资料的挖掘尚有限,还可作更多的挖掘分析。目前小建中汤的研究文献数量呈不断上升的趋势,但以消化系统疾病的研究为主,对其他系统疾病的研究较少,可对这些方面进行更多的临床研究,从而提供更多疗效证据,也应增加方剂的药理学研究。此外,如何更有效地以中西医结合的方式来诊疗疾病,将小建中汤更好地应用于现代临床上,发挥出小建中汤的更多临床价值,也是今后研究的重要方向。

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