肠道益生菌联合纳洛酮对重症手足口病患儿免疫球蛋白水平及肠黏膜屏障功能的影响*

陈冬梅，田庆玲，张润春，冯 雪，杨 硕，张 双，宋 鹏，张 晴

（河北省唐山市妇幼保健院，河北 唐山 063000）

手足口病是由于患儿在自身免疫力较弱的情况下，受到外界肠道病毒侵袭感染而导致的一种急性传染病［1］。流行病学调查显示，手足口病的发病人群主要为5 岁及以下儿童，发病后表现为口痛，厌食，低热，手、足、口腔等部位出现小疱疹等症状，对患儿的健康造成严重威胁［2－3］。该病发病隐匿，病情发展快，难以快速治愈，且部分患儿在常规治疗无效后病情易加重，转为危重型，直接危及生命［4］。目前，重症手足口病的治疗尚无特效治疗方法，仅通过抗炎、抗病毒、解热镇痛、营养支持治疗等手段干预，但疗效欠佳［5］。肠道黏膜是肠道病毒侵入机体的主要途径，也是肠道病毒增殖的主要场所，提高患儿的肠黏膜屏障功能，从而增强其免疫力，有助于重症手足口病的治疗［6－7］。本研究中探讨了肠道益生菌联合纳洛酮治疗重症手足口病的疗效，以及对患儿免疫球蛋白水平及肠黏膜屏障功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《手足口病诊疗指南（2018 年版）》［8］中相关诊断标准，确诊为重症手足口病；年龄2 ～8 岁；表现为持续高热、精神萎靡、呼吸异常、循环功能异常、血糖持续升高等；对本研究所用药物无过敏反应。本研究方案经我院医学伦理学委员会批准，患儿家属或监护人对治疗方案知情同意并签署书面协议书。

排除标准：非重症或处于恢复期、缓解期；并发其他炎性或感染性疾病；先天性心脏病、组织器官畸形；治疗期间服用其他治疗药物而影响各项指标判断；基础资料不完整。

病例选择与分组：选取我院2018 年3 月至2020 年3 月收治的重症手足口病患儿112 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各56 例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患儿一般资料比较（n ＝56）Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups（n ＝ 56）

1.2 方法

两组患儿均给予常规治疗，包括退热、抗炎、抗病毒、补液、维持水电解质平衡、饮食指导、补充维生素等。观察组患儿加用盐酸纳洛酮注射液（北京凯因科技股份有限公司，国药准字H20053602，规格为每支1mL∶0.4mg）5 mL，加入250 mL 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注，每日1 次；口服双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（晋城海斯制药有限公司，国药准字S19993065，规格为每粒210 mg），每次1 粒，每日3 次。两组患儿均连续治疗1 周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：比较两组患儿的皮疹消退、退热、易惊消失、肢体震颤消失及住院时间。采集患儿治疗开始前1 d、治疗结束后1 d 的空腹静脉血各3 mL，采用Allegra X －15R 型台式高速离心机（美国贝克曼公司）离心（5 000 r／min）10 min，分离得血清。采用 CytoFLEX 型多功能流式细胞仪（美国贝克曼库尔特公司）检测患儿免疫功能指标［免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）］水平。采用酶联免疫吸附法检测患儿肠黏膜屏障功能指标［二胺氧化酶（DAO）、D－乳酸（D－LA）、内毒素（ET）］水平，检测仪器为 Varioskan LUX 型全自动多功能酶标仪（法国瓦里安公司），试剂盒购于北京伊斯康科技有限公司。操作步骤按仪器操作规程和试剂盒说明书要求进行。统计患儿治疗期间的不良反应发生情况。

疗效判定［8］：显效，治疗 3 d 内，皮疹、发热、易惊、肢体震颤等症状消退；有效，治疗3 d 内，上述症状显著缓解，并在 3 ～7 d 内消退；无效，治疗 7 d 后，各项症状未缓解和消退。总有效＝显效＋有效。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表6。

表2 两组患儿临床疗效比较［例（%），n ＝56］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝56］

表3 两组患儿症状消退时间和住院时间比较（，d，n ＝56）Tab.3 Comparison of symptom disappearance time and hospitalization time between the two groups（，d，n ＝ 56）

表3 两组患儿症状消退时间和住院时间比较（，d，n ＝56）Tab.3 Comparison of symptom disappearance time and hospitalization time between the two groups（，d，n ＝ 56）

组别 症状消退时间 住院时间皮疹消退 退热 易惊消失 肢体震颤消失观察组对照组t 值P 值2.87 ±0.82 3.65 ± 0.85 4.942 0.000 3.11 ± 0.94 3.86 ± 0.95 4.200 0.000 3.78 ±0.91 4.68 ± 1.05 4.847 0.000 4.19 ±1.22 4.94 ± 1.36 3.072 0.002 6.18 ± 1.79 7.73 ± 1.98 4.346 0.000

表4 两组患儿免疫球蛋白水平比较（，mg ／L，n ＝ 56）Tab.4 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L，n ＝ 56）

表4 两组患儿免疫球蛋白水平比较（，mg ／L，n ＝ 56）Tab.4 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L，n ＝ 56）

注：与本组治疗前比较，*P ＜ 0.05。表 5 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05，as well as Tab.5.

组别IgA IgG IgM观察组对照组t 值P 值治疗前2.91 ±0.79 2.78 ±0.76 0.887 0.377治疗后4.45 ±0.96*3.86 ±0.90*3.355 0.001治疗前4.82 ±1.45 4.70 ±1.37 0.450 0.653治疗后9.10 ±0.99*8.42 ±0.96*3.690 0.000治疗前3.10 ±0.76 3.19 ±0.78 0.618 0.537治疗后5.22 ±0.98*4.45 ±0.93*4.265 0.000

表6 两组患儿不良反应发生情况比较［例（%），n ＝56］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝56］

3 讨论

肠道黏膜是肠道病毒侵入机体的主要途径，也是肠道病毒增殖的主要场所，肠道内的致病菌作为感染手足口病有害的侵袭物，与肠道益生菌之间存在相互制约与依赖而维持微生态的动态平衡［9］。手足口病感染的肠道病毒在患儿的肠道内大量增殖，造成肠道菌群结构比例失调，使肠黏膜屏障功能受损，进而降低免疫功能［10］。因此，增强肠道免疫功能对于治疗手足口病具有重要的临床意义。

表5 两组患儿肠黏膜屏障功能指标比较（，n ＝ 56）Tab.5 Comparison of the indexes of intestinal mucosal barrier function between the two groups（，n ＝ 56）

表5 两组患儿肠黏膜屏障功能指标比较（，n ＝ 56）Tab.5 Comparison of the indexes of intestinal mucosal barrier function between the two groups（，n ＝ 56）

组别DAO（U ／L） D －LA（mg／L） ET（U／L）观察组对照组t 值P 值治疗前9.23±2.98 9.79 ±2.83 1.020 0.310治疗后3.97 ±1.02*4.89 ±1.13*4.523 0.000治疗前18.85±3.96 17.93 ±3.87 1.243 0.216治疗后8.82 ±2.03*10.17 ±2.19*3.383 0.001治疗前1.97±0.52 1.90 ±0.50 0.726 0.469治疗后0.69 ±0.21*0.83 ±0.26*3.135 0.002

本研究中，观察组患儿给予双歧杆菌三联活菌联合纳洛酮治疗，相较于对照组患儿，临床疗效显著提高，观察组患儿的皮疹消退、退热、易惊消失、肢体震颤消失及住院的时间均显著短于对照组，表明双歧杆菌三联活菌胶囊联合纳洛酮治疗重症手足口病能提高临床疗效，促进各项症状的缓解。双歧杆菌三联活菌是由双歧杆菌、乳酸杆菌等多种肠道益生菌组成的微生态制剂，能调节肠道微生态平衡，可直接补充正常生理性细菌，调整肠道菌群，抵抗肠道有害致病菌的侵袭，从而改善肠道的微生态环境，对肠道内手足口病的易感病毒有清除和杀灭作用［11－12］。纳洛酮为阿片受体拮抗剂，在休克、神经功能障碍、心肺复苏等治疗中有重要作用，也是一种良好的脑保护剂，可减轻重症手足口病患儿在发病期间的精神萎靡、神经功能缺损等症状［13］。观察组患儿的免疫球蛋白水平（IgA，IgG，IgM）均显著高于对照组，表明双歧杆菌三联活菌能进一步提高患儿的免疫功能。DAO，D－LA，ET 均为肠道屏障功能的代表性指标，肠黏膜损伤时，可被大量释放至血液中，导致全身血液中DAO，D－LA，ET 的水平均显著升高，提示肠黏膜屏障功能受损［14］。观察组患儿的 DAO，D －LA，ET 水平均显著低于对照组，表明双歧杆菌三联活菌能提高患儿的肠道屏障功能。观察组不良反应未显著增加，提示联合用药的安全性较好。

综上所述，采用肠道益生菌联合纳洛酮治疗重症手足口病疗效较好，可缩短患儿临床症状消退时间，提高免疫球蛋白水平，改善肠黏膜屏障功能，且安全性较好。