C反应蛋白与白蛋白比值对下肢动脉支架植入术后结局的预测价值

顾洪柱，许家瑞，李博，杜亚明

（锦州医科大学附属第一医院 血管外科，辽宁 锦州 121001）

下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是临床中常见的外周动脉系统疾病，随着社会的发展，生活水平不断的提高，人口老年化的进展及血管外科水平的不断进步，其发生率趋势不断上升[1]。目前鉴于支架植入术安全、便于操作且在长段复杂性病变方面能够提供十分可靠和有效的即刻影像学结果等优点，现已广泛应用于治疗下肢动脉硬化闭塞症[2]。尽管血管外科诊疗技术的不断进步使得下肢动脉粥样硬化闭塞症患者的预后较前明显提升，但研究发现股腘动脉支架1年内支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）发生率仍高达20%～40%[3-6]。由此可见，ISR的早发现和早处理对患者的预后尤为重要，有研究[7-8]表明支架植入术ISR与营养学及炎症反应等指标相关。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和白蛋白作为炎症和营养不良的生物标志物，在病理生理途径中发挥关键作用[9-11]。目前关于危重疾病的预后数据表明，CRP/白蛋白比值（C-reactive protein and albumin ratio，CAR）反映了CRP和白蛋白水平之间的平衡[12]，下肢动脉硬化闭塞及ISR本质上是一种炎症性反应过程，CAR与下肢动脉支架植入术后ISR的关系尚不清楚，因此，本研究评估CAR对植入术后ISR及严重程度预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾性分析在2017年1月—2019年5月期间锦州医科大学附属第一医院186例行下肢动脉支架植入术的患者临床资料。男119例，女67例；年龄39～82岁，平均年龄63岁。本研究得到医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 纳人标准和排除标准

纳入标准：⑴符合下肢动脉粥样硬化闭塞症诊断标准；⑵术前无重大疾病，可耐受手术者；⑶同意行下肢动脉支架植入术者。排除标准：⑴既往有外周动脉血管重建、急性冠状动脉综合征、主动脉夹层、血管炎和恶性肿瘤的患者；⑵术前已知或怀疑存在感染性疾病的患者；⑶术前有下肢溃疡和急性血栓栓塞性闭塞引起的急性肢体缺血的患者；⑷慢性胃炎及炎症性肠病等消化系统疾病的患者；⑸术前合并其它脏器存在严重基础疾病者。

1.3 观察指标和终点事件

从锦州医科大学附属医院收集基础临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、体质量指数（BMI）、踝肱指数（ABI）、糖尿病、高血压及高脂血症等病史。术后检测血常规及血生化，收集患者白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，单核细胞计数、血红蛋白、白蛋白、CRP水平，空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇等的检查结果。

患者预后情况通过门诊复查，观察全部患者的ISR情况及严重程度。患者术后随访12个月，随访截止为2020年5月31日。随访事件的主要终点是患者行下肢动脉造影或CTA诊断为ISR。ISR的定义为血管支架部位或者支架边缘5 mm范围内血管狭窄≥50%[13-14]。

1.4 统计学处理

所有数据采用SPSS 19.0软件进行处理。计数资料以例数（百分比）[n（%）]表示，两组间使用χ2检验进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间采用独立双样本t检验分析连续变量的差异。采用Logistic回归模型进行多因素分析。采用ROC曲线下面积（AUC）及其95%可信区间（CI）评价CAR对下肢动脉粥样硬化狭窄随访期发生ISR及严重程度的预测价值；以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 下肢动脉支架植入术后患者一般资料以及各项检查结果分析

随访12 个月期间，下肢动脉造影发现54 例（29.0%）ISR患者。结果显示，与非ISR组相比较，ISR组男性、吸烟及糖尿病人数比例明显升高，两组差异具有统计学意义（P<0.05），而在年龄、BMI、高血压、Fontaine III、IV期及高脂血症方面，ISR组和非ISR组未发现明显差异（均P>0.05）。ISR组CRP值以及CAR高于非ISR组患者，而白蛋白值和ABI值低于非ISR组患者，两组差异有统计学意义（均P<0.05）（表1）。

表1 两组下肢动脉支架植入术后患者一般资料以及各项检查结果分析（续）Table 1 The general information of the two groups of patients after lower extremity artery stent implantation and the analysis of the results of each examination(continued)

表1 两组下肢动脉支架植入术后患者一般资料以及各项检查结果分析Table 1 The general information of the two groups of patients after lower extremity artery stent implantation and the analysis of the results of each examination

2.2 下肢动脉支架植入术后ISR 患者多因素分析

将单因素分析中与支架植入术后ISR的因素设为自变量，纳入Logistic多因素回归分析中。多因素分析表明，男性（P=0.023）、有糖尿病（P=0.002）、吸烟（P=0.023）、低白蛋白（P=0.007）以及高CRP（P<0.001）是下肢动脉支架植入术后ISR的独立危险因素（表2）。

表2 影响下肢动脉支架植入术后ISR 因素的Logistic 回归分析结果Table 2 Logistic regression analysis of factors for ISR after lower extremity artery stenting

2.3 白蛋白、CRP 和CAR 对下肢动脉支架植入术后ISR 的预测价值

通过对比ROC曲线可见，CAR的AUC（AUC=0.846，95%CI=0.797～0.894）明显高于CRP（AUC=0.835，95%CI=0.783～0.887）和白蛋白（AUC=0.822，95%CI=0.776～0.867）（图1）。CAR最佳截断值是0.6，此时敏感度特异度分别为70.4%、87.2%，预示着CAR>0.6时，下肢动脉支架植入术后ISR的发生率较高（表3）。

图1 白蛋白、CRP 和CAR 在预测下肢动脉支架植入术后ISR 的ROC 曲线的比较Figure 1 Comparison of ROC curves of albumin,C-reactive protein,and CAR in predicting ISR after lower extremity artery stenting

表3 白蛋白、CRP 和CAR 对下肢动脉支架植入术后ISR 的预测价值Table 3 Predictive value of albumin,C-reactive protein,and CAR for ISR after lower extremity artery stenting

2.4 白蛋白、CRP 和CAR 对支架植入术后再狭窄程度的预测价值

以ISR是否>75 % 分为轻度组30 例（ISR≤75%）和重度组24例（ISR>75%），重度组的CRP和CAR水平高于轻度组（ISR≤75%），而白蛋白水平低于轻度组，两组间差异有统计学意义（均P<0.05）（表4）。通过比较ROC曲线可见，CAR的AUC（AUC=0.662，95%CI=0.544～0.781）高于CRP（AUC=0.646，95%CI=0.527～0.765）和白蛋白（AUC=0.630，95%CI=0.509～0.752）（图2）。CAR>1.066时，预示着下肢动脉支架植入术后ISR的严重程度较高，此时敏感度特异度分别为75%、42.4%（表5）。

表4 白蛋白、CRP 和CAR 对支架植入术后ISR 严重程度的结果分析Table 4 Outcome analysis of ISR severity after stenting with albumin,C-reactive protein,and CAR

图2 白蛋白、CRP 和CAR 在预测支架植入术后ISR 严重程度的ROC 曲线的比较Figure 2 Comparison of ROC curves of albumin,C-reactive protein,and CAR in predicting ISR severity after stenting

表5 白蛋白、CRP 和CAR 对支架植入术后ISR 严重程度的预测价值Table 5 The predictive value of albumin,C-reactive protein,and CAR for ISR severity after stent implantation

3 讨论

下肢动脉硬化闭塞症是中老年人常见的临床综合征。支架植入术作为下肢动脉粥样硬化闭塞症主要治疗手段之一，已经广泛应用到临床中，但其支架植入术后通畅率不够理想。因此，有效预测下肢动脉支架植入术患者ISR及严重程度，对于血管外科医师具有重要的临床价值。

炎症在动脉粥样硬化的各个阶段和外周动脉的严重程度中扮演重要角色[15-17]。血清CRP是血生化中最常用的炎症标志物，其被认为与外周动脉疾病的严重程度有关[18-19]。虽然确切的机制尚不完全清楚，但CRP已被证明与内皮祖细胞的损害，胶原的降解，纤溶物质的破坏，补体系统的激活，并可能参与巨噬细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇，使其变成泡沫细胞等过程有关[20-21]。由此可见，CRP水平的升高与周围动脉疾病的存在和严重程度有关。另有研究[22-23]表明低白蛋白血症与内皮功能受损、血液粘度增加、血小板活化和聚集以及血小板衍生的血管调节介质合成增加有关。较低的白蛋白水平也代表了患者的炎症状态[24]。白蛋白水平与ISR严重程度的关系可以通过上述机制来解释。

在本研究中，下肢动脉支架植入术后ISR发生率29.0%，这与早前的研究的结果基本一致[6,25]。本研究也表明男性、吸烟及糖尿病患者有较高ISR发生率，ISR组血清CRP和CAR高于非ISR组患者，而白蛋白值和ABI值低于非ISR组患者。进一步Logistic多因素回归分析，男性、吸烟、有糖尿病、低白蛋白以及高血清CRP是下肢动脉支架植入术后ISR的独立危险因素。Ridker等[26-27]的研究表明CRP能促进动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓形成。Morisaki等[28]研究指出血清白蛋白水平的降低与ISR发生率的增加和预后有关。这些以往的研究结果与本研究的结果相符合。有文献[29]报道Fontaine 分期是也是ISR危险因素，而本研究中手术患者均为FontaineIII、IV期，ISR并无明显差异。我们分析FontaineIII、IV期统称为严重肢体缺血，预后结果可能存在无明显差异的情况。

鉴于血清CRP水平、白蛋白水平与炎症反应和营养状态的相关性，且下肢动脉支架手术带来的创伤性应激反应也会引起炎症和营养不良，因此近年来有学者认为术后CAR比值可能更好地反应炎症状态，而且与ISR有关，但无相关研究。本研究结果显示，术后ISR组的CAR比值远高于非ISR组。发现除踝肱指数外，白蛋白、血清CRP及CAR等也是ISR的独立危险因素，这与Bleda等[30]和Shirasu等[31]的结果相一致。本研究与其他研究不同，发现CAR也可作为ISR及严重程度的独立预测因子，而且CAR比单独的CRP和白蛋白更准确。在支架植入术后ISR的预测价值分析中，CAR的AUC明显高于CRP和白蛋白的AUC。CAR最佳截断值是0.6，此时敏感度特异度分别为70.4%、87.2%，预示着CAR>0.6时，下肢动脉支架植入术后ISR的发生率更高。在支架植入术后ISR严重程度的预测价值分析中，ROC曲线显示，重度组的CRP和CAR水平高于轻度组，而白蛋白水平低于轻度组。通过对比ROC曲线可见，CAR的AUC高于CRP积和白蛋白的AUC。CAR>1.066时，预示着下肢动脉支架植入术后的ISR严重程度更高，此时敏感度特异度分别为75%、42.4%。

本研究存在局限性：首先，本研究是回顾性研究，样本量相对较少；其次，本研究排除了外周动脉血管重建及急性血栓栓塞性闭塞引起的急性肢体缺血的患者，这意味着该结果不能推广到所有患者；第三，在预测支架植入术后ISR严重程度ROC曲线分析中，CAR的AUC值相对较小，因此应该通过更大规模、前瞻性的研究来证实。

综上所述，在预测下肢动脉支架植入术患者ISR及严重程度的方面，CAR比单独的CRP和白蛋白更准确。因此，CAR作为一种廉价、易得的生物学指标，可用于临床中下肢动脉支架植入术患者ISR及严重程度的早期预测。在临床工作中应予以足够重视，制定合理的必要干预方案以改善患者预后。