中医药治疗糖尿病周围神经病变的研究进展

涂世伟 陈龙菊

【摘 要】 糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病（Diabetes mellitus，DM）最常见的并发症，是糖尿病晚期的主要并发症，死亡率高，预后差。文章检索近五年中医药诊疗DPN的文献，从DPN的中医病因病机、辨证论治、中医药治疗方面进行探讨，总结中医药治疗糖尿病周围神经病变的研究进展，以期为中医药治疗糖尿病周围神经病变的研究提供参考。

【关键词】 糖尿病周围神经病变;中医药;病因病机;治疗

【中图分类号】R587.2   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2021）10-0073-04

The Advances in Research on Traditional Chinese Medicine Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

TU Shiwei CHEN Longju*

1. Health Science Center， Hubei Minzu University， Enshi 445000，China;

2.Hubei Provincial Key Lab of Occurrencce and Intervention of Rheumatic Diseases，Enshi 44500， China

Abstract：Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is the most common complication of diabetes （diabetes mellitus， DM）. It is a major complication of late diabetes， with high mortality and poor prognosis. In this paper， the literatures on the treatment of DPN by traditional Chinese medicine in recent years were searched， and the research progress on the treatment of diabetic peripheral neuropathy by traditional Chinese medicine was summarized from the perspective of TCM etiology， pathogenesis and syndrome differentiation of DPN， so as to lay a theoretical foundation for the related research on the treatment of diabetic peripheral neuropathy by traditional Chinese medicine.

Keywords：Diabetic Peripheral Neuropathy; Traditional Chinese Medicine; Etiology and Pathogenesis; Treatment

糖尿病并發周围神经病变（DPN）是当今神经病变常见原因之一，糖尿病病程长短与DPN患病率呈正相关。以肢体袜套样感觉缺失，肢体钝、刺痛或烧灼样痛晚上加重，腱反射减退或消失等为主要症状;严重者可能因为足部的溃疡引发坏疽，进而截肢[1]。 据世卫组织预测，预计到2030年，全球范围内大约有3.6亿糖尿病患者，其中约一半以上可能出现DPN症状。 DPN的发病机制尚未明确，目前普遍认为与内质网应激、神经细胞受损、高糖、氧化应激、炎症等相关。现代医学治疗DPN主要集中在疼痛治疗和预防足部溃疡，以延缓病程进一步发展（截肢、死亡）[2]，但长期服药易造成肝肾损伤、用药成本高、且不能针对治疗多种并发症。祖国医学根据 DPN的临床表现，认为其属于“消渴脉痹”“痹症”等范畴，本病因为“本虚标实”，又因虚致瘀，虚瘀相兼。中医学辨证论治后以内治或外治法治疗本病均取得较好效果，并在基础研究中得到证实。本文探讨DPN的中医病机及辨证，以近年中医或中药的方法治疗DPN的研究进展进行综述，为中医药治疗糖尿病周围神经病变的相关研究提供部分参考。

1 中医学对DPN的认识

中医学中没有明确的DPN概念的描述，根据该病“麻、痛、凉、痿”等症候特点，将之归于“消渴脉痹”“消渴”“痹证”“痿证”等范畴。金《兰室秘藏》便有消渴病人“上下齿皆麻，舌根强硬，肿痛、四肢痿弱，前阴如冰。”的记载。“肿痛”“痿弱”即是对本病临床表现的描述。《素问·痹论》云：“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流，在于筋则屈不伸，在于肉则不仁，在于皮则寒，故具此五者，则不痛也。凡痹之类，逢寒则虫，逢热则纵。”《内经》云：“五脏皆柔弱，善病消瘅”，提纲挈领地指出消渴病的病机乃本虚标实，其中阴虚为本，燥热为标。消渴患者阴虚燥热煎灼日久，久病入络，瘀阻脉络。

吕仁和[3]提出DPN病机为消渴日久致气阴两伤、脉络失养或痹阻。久之以致肢痛发麻，甚则发而为痿。张露[4]认为DPN的病机是不断演化的，疾病初起以阴虚或气虚夹瘀为主，随着病程发展，最终导致为阴阳俱损夹瘀。康世才等[5]认为DPN病机可归为两方面：“一为热灼津液而成瘀;另一方面燥热伤津炼结为痰， 痰瘀互结而致病。”谢春光教授[6]认为DPN患者大多年龄偏高且病程长，多为虚实夹杂，其病机为脏腑亏损、营卫失用，腠理无卫气煦养而不温，风寒湿等外邪内犯而为痹;营血内聚化生痰瘀之有形实邪，内外合邪发为消渴痹证。仝小林教授[7]认为DPN患者四肢冰凉及疼痛，证属凉燥，或因阳虚而冰伏于内，阳气气化之力弱，则水凝而不化，津液不濡养肌肤腠理所致，可见皮肤燥而多屑、皲裂、四肢清厥，其病机是寒湿盛于内，阳不化阴。陈海燕等[8]提出肝脾肾等脏亏虚、痰瘀交阻为其病机。裴瑞霞医师[9]认为本病与肝脏密切相关，病机上属虚实错杂，以阴血亏虚为本，气滞、瘀、血热、痰湿等为标，病位在腠理肌肤，主要病变在肝，与肺、脾、胃、肾密切相关。

综上，尽管各医家对本病的病机认识不尽相同，或责之痰瘀，或责之阴阳营卫等，但总不离“本虚标实”，可知DPN发病的基本病机为正虚而邪盛。

2 中药复方辨证施治DPN的研究

DPN证型不同，宜采取不同的治疗方法，众多医家在对DPN充分辨证的基础上，通过经方、自拟方和成方配合其他疗法治疗方面均取得显著效果。其中，采用经方治疗的黄平教授[10]认为DPN与《金匮要略》中记载“血痹”的症象相符，将此病辨为气虚血瘀、营卫不和，治以益气、和血、通痹之黄芪桂枝五物汤，黄芪生气血，桂枝除痹，芍桂配伍可调营卫、利气血，生姜温散， 大枣补益气血调和诸药，诸药合用可明显改善 DPN四肢麻痛、不温痿软等症状。提倡经方加减合自拟方治疗的徐春娜等[11]认为该病多因消渴病不治，正气伤而络脉损，临床上利用扶正祛瘀通络汤益气扶正、活血祛瘀通络，可使患者症状好转，并可提高正中和腓总神经的传导速度。张学力[12]认为DPN患者大多为寒凝血瘀，用扶阳通络汤温阳祛瘀通络，扶阳通络汤为白术附子合当归四逆汤加减方。方中附子可温经散寒、通络止痛;忍冬藤可祛风寒、通络痛;白术、当归行气活血祛瘀;炙甘草调和诸药，通过临床观察证实此方用于治疗DPN寒凝血瘀证疗效显著，可提高DPN患者的胰岛素样生长因子-1表达，减轻神经病变症状。采用成方配合其他疗法治疗的吴美娟等[13]认为，DPN应辨为血虚寒凝、络瘀，其治则应以温经散寒、养血通脉为主，以甲钴胺为对照组，观察组在常规治疗的基础上加当归四逆汤治疗，4周后，与对照组相比，观察组更能缓解 DPN患者临床症状、提高神经传导速度;降低糖基化终产物水平;疗效显著且安全，有效率为89.7%（35/39）高于对照组的71.8%（28/39）（P<0.05） 。总之，各家对DPN病机的描述无不与血瘀、络痹相关，辨证虽有差异，但总原则皆为“通络除痹”，提示中医学对于DPN的辨证，应以痹为基本，结合其他相关症状，如寒盛则加以辛温之药、阳虚则扶阳、营卫不和则调之、气血虚衰则补之，对症加减改善症状，延缓病程。

3 中药提取物治疗DPN现状

单味中药及其提取物具备纯度高、可控性强、生产周期短、可复制性强等特点，并且具有多靶向性的优势，目前基础研究中治疗DPN的中药及其提取物包括黄连素、葛根素、银杏提取物、桑叶提取物等。

3.1 黄连素 黄连素（Berberine，BBR） 又称小檗碱，是从黄连、黄柏等植物中提取的生物碱。黄连是清热燥湿解毒的药物，但在《名医别录》《肘后方》《本草纲目》中皆有黄连治消渴的记载，治消渴的成方，大多有黄连。Zan Y等[14]通过实验证实黄连中的小檗碱可改善实验鼠的神经传导功能，提高机械性痛觉和热痛觉过敏阈值增加，同时可抑制高糖所致炎症反应可能激活的蛋白激酶Cε（Protein kinase C，PKCε）和瞬时受体电位通道香草醛亚型-1（Transient receptor potential vanilloid type-1，TRPV1）的表达，减少肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）的表達，提示黄连提取物治疗DPN的可能性，其作用途径或与抑制炎症和通过阻断PKC通路来抑制TRPV 1的激活有关。Zhang Q[15]等认为黄连素可改善DPN患者神经传导速度，缓解患者冷热痛等敏感症状;此外黄连素能降低DM病人AR的活性，改善神经病变的各项指标;黄连素可增强神经细胞的抗氧化能力，缓解糖尿病神经病变进程，并可逆转高糖导致神经元损伤引起及脊髓形态学病理改变。针对DPN模型大鼠血清及坐骨神经中表达的细胞因子 TNF-α，白细胞色素1β（Interleukin 1 β，IL-1β）超敏C反应蛋白（High-sensitivity C-reactive proteinhs-CRP，hs-CRP）等， 黄连素也有很好的抑制作用。由此可见黄连素不仅对高血糖条件下的神经元存在保护作用，还对其他原因损伤的神经元存在修复作用。

3.2 葛根素 葛根是野葛的干燥根，马世玉等[16]以清代医书《证治汇补》所载的黄芪葛根汤治疗2型糖尿病以及胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR），发现此方可降低血糖相关实验室指标以及胰岛素抵抗。葛根素（Puerarin，Pue）是从葛根中分离出来的。葛根素对中枢神经和周围神经均有很好的保护作用，葛根素也可通过抑制胶质细胞的活化，在神经系统疾病中有着重要的治疗作用，其作用机制可能是通过抑制NF-κB/ERK/JNK相关信号通路，下调诱导型一氧化氮核酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、环氧合酶2（cyclo-oxygen-ase-2，COX-2）COX-2、TNF-α和IL-6等炎症介质，抑制神经元炎症反应[17]，王凌霄等[18]通过临床实验证实葛根素注射液治疗DPN的疗效及对肌电图、血液流变学的影响。治疗后患者正中和腓总神经的感觉与运动传导敏感性提高，且观察组高于对照组（P<0.01），得出结论葛根素治疗DPN可有效缓解患者临床症状，改善其血液流变学及肌电图，临床疗效好于单用西药。

3.3 银杏叶提取物 银杏叶中具有黄酮类和萜内酯类化合物等，焦克平等[19]通过临床实验发现，在DPN一般治疗的基础上加银杏叶提取物进行治疗后可明显改善DPN临床症状、血液流变学指标（全血黏度、血浆黏度、血小板黏附率）、正中及腓总神经运动和感觉传导速度，观察组总有效率为93.55%，对照组为72.73%。屈丹等[20]通过临床观察得出结论，银杏叶提取物配合抗氧化剂α-硫辛酸治疗DPN，可明显改善DPN患者刺痛麻木的症状，前后胫及腓总神经的神经功能明显恢复，TSS评分改善。

3.4 桑枝提取物 桑枝是蔷薇科桑树的枝、叶的总称。桑叶提取物（Cortex mori radicis extract CMR）治疗可降低DM大鼠血糖水平;改善STZ诱导的DPN大鼠神经功能;逆转糖尿病大鼠背根神经节（Dorsal root ganglia DRG）神经元尼氏体丢失;诱导糖尿病大鼠DRG神经元突起生长;上调瞬时受体电位典范通道1（Transient receptor potential canonical channel 1 TRPC1）和抑制Ca2+糖尿病大鼠DRG神经元的内流，CMR对糖尿病大鼠突起生长的促进作用，可能与PI3K/AKT信号的激活有关[21]。

4 中医外治法治疗DPN的研究

中医对于DPN的治疗除了中药以外，同样也有采取针刺、穴位贴敷等治疗手段予以治疗的案例，并取得了良好的疗效。周紫炫等[22.]以点刺或叩刺疗法放血治疗DPN，选穴以循经、局部、循经及局部结合取穴和其他取穴为原则，可祛瘀生新，增进局部微循环，修复神经功能，最终改善DPN的临床症状。周艺等[23]通过自制糖痹贴（川芎、当归、红花、桂枝、细辛、透骨草、冰片）在穴位上贴敷治疗DPN，对照组常规西药加静注甲钴胺，治疗组加用糖痹贴，结果显示治疗组总有效率、中医证候积分（麻木、乏力、畏寒） 、 TCSS评分（Toronto clinical scoring system， TCSS）高于对照组 （P<0.05） ;此外与对照组相比，治疗组可明显改善神经传导 （P<0.05）。结论：DPN以虚为本，以瘀为标， 刺血疗法有去瘀生血、改善局部微循环及组织缺氧状态。Li J等人[24]通过动物实验探讨艾灸治疗DPN的作用机制，选穴（关元、足三里、胰俞），治疗后检测神经传导;检测血清中炎性细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8的水平，坐骨神经中NF-κB、Nrf2的蛋白表达，结果大鼠的神经传导改善，髓鞘和轴突损伤减轻，抑制了NF-κB及IL-1β、IL-6、IL-8等白细胞介素的合成和分泌，提高了神经生长因子在坐骨神经中的表达，从理论方面证实了中医艾灸治疗DPN的可行性。中医外治法治疗DPN除常规的针灸疗法外，中药熏洗[25]、中药外敷[26]等也被广泛运用于临床，皆取得了良好的效果。

5 结语

随着对DPN研究的不断深化，诸多损伤机制得以证实，包括血糖、炎症反应、氧化应激等，而在众多基础研究中，中医药具有多靶向、疗效确切、无显著毒副作用等特点，呈现自身独特的优势。目前，在对中医药治疗DPN机制拓展的基础上，亦需强化给药方式、精准化等方面的研究，从而增强中医药疗效而规避毒副作用。

参考文献

[1]IQBAL Z，AZMI S，YADAV R，et al.Diabetic Peripheral Neuropathy： Epidemiology， Diagnosis， and Pharmacotherapy[J].Clinical therapeutics，2018，40（6）：828-849.

[2]TANG H Y，JIANG A J，MA J L，et al.Understanding the Signaling Pathways Related to the Mechanism and Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy[J].Endocrinology， 2019（160）：2119-2127.

[3]卢绮韵，梁庆顺，刘振杰，等.中医综合治疗糖尿病周围神经病变的临床研究[J/OL].中华中医药学刊：1-7[2020-01-30].

[4]张露. 糖痹康对糖尿病小鼠周围神经PTEN介导DNA氧化损伤的作用与机制研究[D].北京：北京中医药大学，2018.

[5]康世才，杜联，王振春.糖尿病周围神经病变中医辨证探讨[J].亚太传统医药，2017，13（6）：50-52.

[6]雷远洪，周秀娟，陈明秀，等.谢春光治疗糖尿病周围神经病变经验[J].河南中医，2019，39（3）：346-349.

[7]刘彦汶，赵学敏，王青，等.诸屑肤燥 窍干肢凉 皆属于燥——仝小林教授对燥证病机的探讨及干预[J].吉林中医药，2018，38（9）：1010-1013.

[8]陈海燕，刘怀珍.糖尿病周围神经病变的中医研究[J].西部中医药，2014，27（3）：138-140.

[9]何丹，郭龍龙，裴瑞霞.裴瑞霞从肝辨治消渴痹证[J].湖北中医杂志，2019，41（8）：23-25.

[10]孔梦梦，黄平.从“血痹”论治糖尿病周围神经病变的临证经验[J].浙江中医药大学学报，2019，43（5）：457-459.

[11]徐春娜，王卓尔，张镇，等.自拟扶正祛瘀通络汤治疗糖尿病周围神经病变的临床观察[J].中国中医药科技，2020，27（1）：111-113.

[12]张学力，董惠洁，冯建军，等.扶阳通络汤治疗糖尿病周围神经病变的临床观察[J].中国民间疗法，2019，27（23）：44-46.

[13]吴美娟，杜非洲，陈忆飞，等.当归四逆汤对糖尿病周围神经病变神经传导速度及AEGs、Cys-C、Hcy水平的影响[J].世界科学技术-中医药现代化，2018，20（9）：1673-1678.

[14]ZAN Y，KUAI C X，QIU Z X.Berberine Ameliorates Diabetic Neuropathy： TRPV1 Modulation by PKC Pathway[J].The American journal of Chinese medicine，2017，45（8）：1709-1723.

[15]ZHANG Q，LI Y.[Effect of berberine in treating type 2 diabetes mellitus and complications and its relevant mechanisms][J].Zhongguo Zhong yao za zhi = Zhongguo zhongyao zazhi = China journal of Chinese materia medica，2015，40（9）：1660-1665.

[16]马世玉，程凤丽.黄芪葛根汤辅助治疗2型糖尿病疗效观察及对胰岛素抵抗的影响[J].浙江中西医结合杂志，2017，27（3）：206-208.

[17]LIM H S，KIM Y J，KIM B Y，et al.The Anti-neuroinflammatory Activity of Tectorigenin Pretreatment via Downregulated NF-κB and ERK/JNK Pathways in BV-2 Microglial and Microglia Inactivation in Mice With Lipopolysaccharide[J].Frontiers in pharmacology，2018（9）：462.

[18]王凌霄，温宏峰，才丽娜，等.葛根素注射液治疗糖尿病周围神经病变的疗效及对肌电图、血液流变学的影响[J].世界中医药，2018，13（8）：1929-1932.

[19]焦克平，金文学，赵玉梅.银杏叶提取物与甲钴胺合用对2型糖尿病周围神经病变患者血液流变学及肌电图的影响[J].甘肃医药，2017，36（9）：736-738.

[20]屈丹，孙秋岩，姜雅秋.银杏叶提取物联合α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察[J].实用糖尿病杂志，2015，11（3）：36-38.

[21]LU M，YI T，XIONG Y，et al.Cortex Mori Radicis extract promotes neurite outgrowth in diabetic rats by activating PI3K/AKT signaling and inhibiting Ca2+ influx associated with the upregulation of transient receptor potential canonical channel 1[J].Molecular medicine reports，2020，21（1）：320-328.

[22]周紫炫，张婷婷，阮继源，等.刺络放血治疗糖尿病周围神经病变临床应用[J].新中医，2018，50（11）：43-46

[23]周艺，邱英明，叶向荣.糖痹贴治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察[J].中医药通报，2018，17（6）：47-50.

[24]LI J，HU X，LIANG F，et al.Therapeutic effects of moxibustion simultaneously targeting Nrf2 and NF-κB in diabetic peripheral neuropathy[J].Applied biochemistry and biotechnology，2019

[25]朱向盈.桃紅通脉方熏洗联合α-硫辛酸、甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变88例[J].中国中医药科技，2020，27（1）：133-135.

[26]郭潇，傅松波，王晶.红景天乳膏联合甲钴胺注射液治疗2型糖尿病周围神经病变46例[J].中医研究，2020，33（1）：11-15.

（收稿日期：2020-11-03 编辑：陶希睿）

基金项目：湖北民族大学博士启动金项目（MY2018B026）。

作者简介：涂世伟（1993-），男，汉族，硕士研究生在读，研究方向为中医药防治糖尿病并发症的机制研究。E-mail：tsw0375@163.com

通信作者：陈龙菊（1973-），女，汉族，博士，教授，研究方向为中西医结合防治周围神经损伤的机制研究。E-mail：1997029@hbmy.edu.cn