氨溴索联合多巴胺治疗新生儿感染性肺炎的疗效评价

杨 宁，纪校敏，罗丽平

（1.德州市人民医院新生儿科，德州 253000；2.宁津县人民医院儿内科，宁津 253000）

新生儿感染性肺炎（neonatal infectious pneumonia，NIP）是指发生于新生儿分娩过程中或新生儿期的感染性肺炎，是新生儿人群最常见的感染性疾病和导致新生儿死亡的重要感染性疾病，也是5岁以下儿童死亡的首要原因［1］。由于NIP的发生和进展具有特殊的病理生理机制，患儿的免疫状态、临床表现、病原微生物分布、疾病转归均异于成人感染性肺炎［2］，因而临床诊断和治疗难度较高，患儿的预后也较差。目前，临床上针对NIP的常规治疗以抗感染治疗、吸氧、补液、排痰等对症支持治疗为主，但总体效果不尽人意，故多种药物被联合应用于NIP的治疗，均取得了一定的进展［3］。氨溴索是临床上最常用的祛痰剂，在近年来NIP的临床治疗中得到了广泛的应用，不仅能够发挥祛痰作用，还可促进患儿的血气指标、肺功能恢复，而且具有良好的抗炎作用［4］。然而，临床工作者发现，单独应用氨溴索治疗NIP仍然无法达到预期的疗效［5］，有部分研究者提出了氨溴索联合多巴胺的治疗方案，也取得了一定进展［6］，但这些评价研究仅对患儿的主要临床症状消失时间和炎症反应程度进行了评价。NIP患儿在肺部感染的同时常合出现心肌损害和凝血功能紊乱，这些病理变化在NIP进展的病理机制中扮演着重要的角色，故针对氨溴索联合多巴胺方案对患儿心肌酶指标和血小板参数指标的影响进行观察和分析，对于全面评价治疗效果、探讨药物作用机制具有十分重要意义，但相关研究缺乏，基于这一研究现状，本文采用前瞻性随机对照试验的方法针对氨溴索联合多巴胺治疗NIP的疗效进行了全面评价，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2017年1月～2019年1月在医院新生儿科住院治疗、符合研究纳入排除标准的202例NIP患儿作为研究对象，应用随机数字表法将其分为研究组和对照组，每组各101例。所有患儿父母均对本研究知情并签署知情同意书，本研究方案经医院医学伦理委员会审查批准。

1.1.1 纳入标准所有患儿均符合人民卫生出版社出版的《诸福棠实用儿科学》中的NIP诊断标准［7］，患儿均有流涕、咳嗽、呼吸困难、口唇发绀、呛奶、吃奶差、吐奶等症状，肺部听诊可闻及双肺呼吸音低，部分患儿伴有发热，肺部听诊可闻及干湿啰音，实验室标查可见血气、血常规、C反应蛋白等指标异常，肺部X纸检查可见炎性病变病灶，部分患儿的痰培养及呼吸道病原检查可检出病原菌。所有患儿均为1～28日龄，临床资料完整。

1.1.2 排除标准合并口唇或呼吸道畸形、先天性免疫缺陷、新生儿窒息、缺血缺氧性脑病、重要器官先天性畸形或缺如、颅内出血的患者。

1.2 治疗方法两组患儿入院后均给予抗感染、吸氧、维持水电解质酸碱平衡等常规对症治疗，同时给予定期拍背翻身、清理口腔及鼻腔分泌物等对症护理措施。对照组患儿在常规疗法基础上给予盐酸氨溴索（天津药物研究院药业有限责任公司，批准文号为国药准字H20051604，规格为2mL：15mg）静脉滴注，用法为将1mL（7.5mg）盐酸氨溴索注射液加入50mL的5%葡萄糖溶液进行静脉滴注，每日2次。研究组患儿在对照组疗法基础上加用盐酸多巴胺（亚邦医药股份有限公司，批准文号为国药准字H32023366，规格为2mL：20mg）静脉滴注，每日用量为每千克体重2～5g，用法为加入盐酸氨溴索溶液同时进行静脉滴注。两组患者均连续治疗7d。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效指标观察对两组患儿的呼吸困难缓解时间、喘息消失时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、住院时间进行记录和对比。

1.3.2 血清炎症指标检测于入院当日（治疗前）和治疗第7d时（治疗后）采集患儿的足根静脉血样本5mL，其中3mL血样在室温下静置2h后以3000r/min的速度离心15min分离血清，其余2mL采样后进行抗凝处理留取全血样本，均置于-80℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附法对血清白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-10水平进行检测，试剂盒购自美国R&D systems公司，操作流程严格按照试剂盒使用说明书执行。

1.3.3 心肌酶谱指标检测取上述血清样本，采用酶联免疫吸附法对血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平进行检测，试剂盒购自瑞士罗氏公司，操作流程严格按照试剂盒使用说明书执行。

1.3.4 血小板参数指标检测取全血样本采用DxH800型全自动血液细胞分析仪（美国Beckman Coulter公司）采用流式细胞法对血小板计数（platelet，PLT）、血小板压积（plateletcrit，PCT）、血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）等血小板参数指标进行检测，试剂盒为仪器配套试剂盒，操作流程严格按照试剂盒使用说明书执行。

1.4 统计方法采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，正态计量数据用mean±SD表示，非正态数据采用Median（IQR），计数资料采用例数或百分比表示，两组独立，正态，方差齐资料组间比较采用t检验；非正态分布的采用非参数秩和检验；样本率的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床资料的比较两组患儿在日龄、性别构成、体质量、病程等临床资料方面的差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患儿临床资料的比较

2.2 两组患儿疗效指标的比较两组患儿均在医院住院治疗直至康复出院，无死亡、转院或中途退出研究病例。研究组患儿的呼吸困难缓解时间、喘息消失时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、住院时间均短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患儿疗效指标的比较（d）

2.3 两组患儿治疗前、后血清炎症因子水平的比较两组患儿治疗前的血清炎症因子水平的差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组患儿的血清IL-2水平均较治疗前上升，血清IL-6、IL-10水平均较治疗前下降，治疗前、后的差异均有统计学意义（P<0.05），研究组患儿治疗前、后的血清炎症因子水平的差值均高于对照组，两组之间的差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患儿治疗前、后血清炎症因子水平的比较（M（Q1，Q3），ng/L）

2.4 两组患儿治疗前、后心肌酶谱指标的比较 两组患儿治疗前的血清肌酶谱指标水平的差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组患儿的血清肌酶谱指标水平均较治疗前下降，治疗前、后的差异均有统计学意义（P<0.05），研究组患儿治疗前、后的血清肌酶谱指标水平的差值均高于对照组，两组之间的差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组患儿治疗前、后心肌酶谱指标的比较（U/L）

2.5 两组患儿治疗前、后血小板参数指标的比较两组患儿治疗前的血小板参数指标水平的差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组患儿的PLT水平均较治疗前上升，PCT、PDW、MPV水平均较治疗前下降，治疗前、后的差异均有统计学意义（P<0.05），研究组患儿治疗前、后的血小板参数指标水平的差值均高于对照组，两组之间的差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 两组患儿治疗前、后血小板参数指标的比较

3 讨论

本研究提示，与单纯应用氨溴索的治疗方案相比较，联合应用氨溴索和多巴胺的治疗方案能够更加快速地缓解和消除NIP患儿的主要临床症状，具有较好的临床疗效，这与国内的一些研究结果［8-9］一致，这些研究均证实了采用氨溴索与多巴胺联合治疗的方案，能够较快地改善患儿各项呼吸系统感染的临床症状和动脉血气指标，肯定了这一方案的应用效果。本研究还提示了氨溴索联合多巴胺方案具有较好的抗炎作用，这与国内的针对小儿重症肺炎的研究结果［10-11］一致，这些研究结果均显示，将小剂量的多巴胺与氨溴索联合应用时，能够在提高治疗效果的同时有效改善患儿的外周血T淋巴细胞亚群指标，降低IL-6、IL-8、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α等炎症因子水平，从而有效发挥免疫调节和抗炎作用。笔者认为，这一联合治疗方案达到上述效果的原因可能是氨溴索和多巴胺发挥了双重疗效，在NIP的治疗中，氨溴索具有多种药理作用，首先是发挥祛痰作用，黏液高分泌是气道炎症性疾病发生和进展的重要机制，可导致气道阻塞、肺功能下降并为细菌生长提供有利的条件，从而促进气道内感染的加重，而感染及炎性因子又会促进黏液分泌增加，形成恶性循环。作为新型黏痰溶解药，氨溴索能够分解痰液中的多糖部分并增加黏膜浆液腺体的分泌，使痰液黏度降低，活化黏液-纤毛运输系统，促进痰液排出，并可增加肺表面活性物质的合成和分泌，具有毒性低、疗效肯定、不良反应小等优势，能够通过静脉滴注、雾化吸入、超声电导透皮给药、持续气道内微量泵泵入等多种途径进行给药，故在小儿支气管肺炎、毛细支气管炎、早产儿肺透明膜病、新生儿肺炎、胎粪吸入性肺炎等儿科呼吸系统疾病的辅助治疗得到广泛的应用［12］；其次，氨溴索还能够直接清除患者体内自由基等氧化终产物，有效发挥抗炎功能，增加抗菌药物对肺组织的穿透性，提高药物在感染部位的浓度［13］。在本研究治疗方案中，多巴胺可能发挥了协同的免疫调节作用，在人类机体中，白细胞能合成和转运多巴胺，而且多巴胺受体在绝大多数的免疫细胞亚群中均有表达，因此，多巴胺能够与这些受体结合通过自分泌/旁分泌的途径对多种免疫细胞的活化、增殖和细胞因子的产生、释放发挥调节作用，这种免疫调节作用不仅存在于中枢神经系统，而且存在于外周组织［14］，因此，外源性地补充多巴胺或多巴胺受体激动剂能够对患儿的免疫功能发挥调节作用。

本研究结果显示，与单纯应用氨溴索的治疗方案相比较，联合应用氨溴索和多巴胺的治疗方案能够更加显著地改善NIP患儿的心肌酶谱指标和血小板参数指标，对于缓解患儿的心肌损害和凝血功能障碍具有显著的作用。在近年来的研究中，缺乏针对氨溴索联合多巴胺方案对NIP患儿肌酶谱指标和血小板参数指标的影响评价。相关研究结果显示，心血管系统受累是NIP的重要并发症，大约有30%的NIP患儿可合并出现心肌炎、心包炎等心血管功能损害，严重者可发展为心力衰竭、心源性休克，危及患儿的生命安全［15］。血清心肌酶水平异常升高是NIP患儿的常见临床表现，特别是重症NIP患儿的心肌损伤更严重，故监测NIP患儿的心肌酶谱指标变化具有重要的临床意义［21］。血小板参数异常和凝血功能紊乱是NIP患者的另一个重要表现，患儿多表现为PLT水平降低和PCT、PDW、MPV水平升高，凝血功能紊乱的产生与机体的炎症反应有关［16］，而且凝血功能紊乱导致的纤维蛋白沉积和凝血酶受体表达上调，能够诱导黏附分子的过表达，从而促进和加重炎症反应，故凝血功能指标的变化与患儿的病情严重程度具有相关性，血小板参数及可溶性P选择素、D-二聚体等凝血纤溶指标对NIP的病情判断和疾病治疗均具有重要的临床意义。笔者认为，本研究中应用的氨溴索联合多巴胺方案发挥了降低心肌损害和凝血功能紊乱的作用，主要机制可能包括两个方面，第一是通过抗炎作用降低了感染对心肌和凝血功能的损害，近年来的研究已证实，针对肺炎特别是合并心力衰竭的患儿给予氨溴索、多巴胺、酚妥拉明等药物进行联合治疗，能够显著降低血清炎症因子水平，改善心肌酶谱指标和脑利钠肽等心肌损害标志物的表达水平［17］。第二是多巴胺还具有独特的保护心肌作用，其作用机制可能是多巴胺通过与多巴胺受体结合调节LDH、超氧化物歧化酶等氧化应激反应生物酶活性、降低丙二醛水平达到了抑制氧化应激诱导的心肌细胞凋亡。当然，其确切作用机制还需要相关基础试验研究予以讨论。值得提出提，限于研究时间和经费，本研究未对不同病原微生物所致NIP患儿进行分层研究，也未对患儿的血气指标进行分析，这是本研究的不足之处。

与应用氨溴索治疗相比较，联合应用氨溴索和多巴胺对NIP患儿进行治疗，能够快速缓解患儿的主要临床症状，降低炎症反应程度，改善心肌酶谱指标和血小板参数指标，有利于提高治疗效果，改善患儿的预后。