精准健康在护理症状学研究中的发展现状和挑战

邢燕青 ，赵文晓 *，陈 杰 2，段晨晨 ，郑 俊

1.山东中医药大学护理学院，山东 250355；2.美国康涅狄格大学护理学院

全民健康问题是当今社会迫切需要解决的问题。随着科技进步，医学已经进入发展个性化医疗、推动健康的精准医学新时代。2015年，我国科技部首次召开精准医学战略专家会议，2016年国务院正式发布“健康中国2030”战略规划，首次将全民健康提到国家战略高度。护理工作是促进全民健康的重要组成部分，精准健康的提出给护理带来了极大的机遇及挑战。在此背景下，本研究介绍并讨论精准健康在护理症状学研究的发展现状和我国护理研究面临的挑战，为促进我国精准护理的发展提供思路及借鉴。

1 精准健康与护理学

精准医学（precision medicine）是应用现代遗传及生物信息学技术，并考虑个体环境、生活方式及临床数据实现疾病的精准预防、诊断及治疗的新方法，旨在发现潜在致病因素或预防致病因素，从而在正确的时间为正确的个体提供正确的治疗，是一种量身定制的个性化治疗和预防策略[1]。运用精准医疗理念，根据个体基因、生活习惯、疾病症状等个体特征，以全面监测、分析及识别健康潜在危险因素，干预靶点，从而进行干预实施设计和自我管理设计等，进而实现精准健康。精准健康主要体现在成功设计及实施生活方式干预、高效识别干预措施的最大受益群体、有效保留个人经历多样性等方面[2⁃3]。

症状评估和管理是护理实践的标志性特点，精准医学计划的实施及精准健康的快速发展指导护理研究者围绕症状测量、发生机制、干预措施等方面逐步展开研究[4]。在精准健康背景下识别症状发生、变化潜在因素，通过针对性评估、预防、有效干预及自我管理减少症状及在疾病不可知的情况下改善生活质量是护理学对精准健康的重要贡献。蒋立琦提出精准护理是依据个体基因、疾病型态、性别、微生物反映体质、生活型态、家庭、种族、社会文化因素等个体差异，提供以实证为基础的最合适的护理措施[5]。美国国家护理研究院（National Institute of Nursing Research,NINR）提倡在慢性疾病和症状自我管理中应用精准健康方法去解决主要健康问题，并支持一系列相关研究，开发预防、管理不同人群及环境中症状的个性化策略[6]。目前，越来越多护理研究者在精准医学理念指导下，运用组学技术，围绕疼痛、抑郁、睡眠障碍、疲乏等症状的发生机制及症状自我管理展开研究，以寻求能够早期、精确改善症状和健康结局的个性化干预方法。

2 基于精准健康的护理症状学发展

2.1 护理学精准健康模型 精准健康纳入症状学研究，确定与症状相关的潜在生物学机制，是开发个性化预防和管理策略的科学基础。美国健康研究机构于症状学模型（National Institutes of Health Symptom Science Model,NIH⁃SSM）开发了护理学精准健康模型（Nursing Science Precision Health Model,NSPH）[6]（见图1）。该模型由基于症状的精准测量、基于生活习惯和环境的表型特征、基于基因型等生物标志物的发现、基于干预靶标识别及自我管理等干预设计的临床应用4部分构成循环结构。个人健康信息、数据、现代技术、政策等信息及数据科学为这4个结构的地基，尤其是近年来快速发展的基因组学、宏基因组学及代谢组学等技术[7⁃8]以及生物学数据库和大数据分析计算工具[9]、移动健康管理设备[10⁃11]等极大促进了研究实施。

图1 护理学精准健康模型

2.2 基于精准健康和精准护理的症状学研究

2.2.1 疼痛 目前，疼痛护理机制研究主要集中在肠易激综合征（IBS）引起的腹痛和癌性疼痛领域。Henderson等[12⁃13]以NSPH模型为指导探索胃肠道疾病相关症状的发生机制，以识别胃肠道症状相关标志物，制定有针对性的治疗干预方案，为减轻症状的临床应用提供基础。除了IBS经典的罗马Ⅲ诊断标准，Henderson等[12]还开发了一种胃肠道症状实时评估工具——胃肠道疼痛指针来表征胃肠道症状，并且阐明炎症与症状的相关性。此外，他们研究发现，与健康对照组比，IBS病人存在表达micro RNA差异，提示microRNA可作为诊断性标志物或基于症状的干预靶点[14]。Seyedmirzaee等[15]对149例IBS病人的血清细胞因子进行检测，结果发现，与健康对照组相比，IBS病人血清炎性细胞因子存在明显差异，且不受IBS亚型影响，说明血清细胞因子可作为诊断性标志物识别IBS疼痛的高危个体。Tao等[16]通过感染建立小鼠IBS模型，发现Piezo2蛋白的表达与内脏疼痛高敏感性显著相关，初步证明了该蛋白可作为诊断性的标志物及早识别症状，并帮助设计、监测干预效果。而另一项横断面研究探索了IBS病人血清超敏C反应蛋白与疼痛的关系，与健康对照组相比，IBS病人超敏C反应蛋白存在明显差异[17]。由此可以说明，部分血清蛋白可作为IBS疼痛的候选生物标记物。Rausch等[18]对1 149例肺癌幸存者出现的癌痛进行前瞻性队列研究，结果发现，与对照组相比，炎性细胞因子的单核苷酸多态性（SNPs）与新诊断肺癌病人的疼痛严重程度相关，提示其可作为诊断性标志物，并进行干预设计。Starkweather等[19]同样在NSPH模型的支持下进行了癌性疼痛的表型、生物标志物的研究。这些发现有助于早期识别症状并进行有针对性的干预，提高病人的生活质量。

2.2.2 抑郁 目前，抑郁护理机制研究主要集中在创伤性脑损伤和癌性抑郁。护理研究者以NSPH模型为指导探索创伤性脑损伤和癌症引起的焦虑、抑郁症状的相关机制，以识别抑郁症状相关生物标记，制定个性化的干预措施，为NSPH模型第4阶段的临床应用提供了强有力的证据。如运用精神障碍诊断和统计手册（DSM）⁃Ⅳ的结构化临床访谈进行诊断，并使用Zung抑郁自评量表（SDS）、汉密尔顿抑郁量表（HAM⁃D）以及医院焦虑抑郁量表(HADS)等对症状表征进行测量，并阐明细胞因子基因等与症状的关系。Cheng等[20]应用组织化学方法检测228例食管癌病人p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)，结果发现，p38MAPK与病人的抑郁状态密切相关，提示其可能是预测食管癌病人抑郁症的潜在生物标志物，并为药理人员找到药理靶点提供了新的研究方向。在另一项研究中，研究人员对韩国309例乳腺癌病人的促炎细胞因子基因的遗传多态性与持续性抑郁的关系进行了1年的纵向研究，与对照组相比，乳腺癌病人全血中促炎细胞因子存在显著差异，提示促炎细胞因子可作为抑郁症状的诊断性标志物或干预靶点[21]。Jehn等[22]同样证明了炎性细胞因子是诊断癌症病人抑郁的有力的工具。在对美国军人的一项研究中，Heinzelmann等[23]对创伤性脑损伤并伴有焦虑、抑郁症状的军事人员进行全血基因组学研究，与对照组相比，创伤性脑损伤病人某些基因表达有所改变，提示可以通过调节基因为创伤性脑损伤伴有抑郁病人设计并实施生活方式干预并促进疾病的自我管理。Olivera等[24]同样在NSPH模型的指导下，确定抑郁症状的表型特征，并确定创伤性脑损伤伴抑郁病人外周血tua浓度升高。在上述研究中，相当一部分选择的是国外样本，由于种族差异，这些结果对我国人群中创伤性脑损伤病人和癌症相关的抑郁症状的作用以及临床中的应用尚不明确，由此可见，国内研究者应该在此基础上探索更加符合我国人群的抑郁症状的生物标记物。

2.2.3 睡眠障碍 目前，睡眠障碍护理机制研究主要集中在创伤性脑损伤和癌症引起的失眠。相关文献表明，睡眠障碍能够降低机体免疫力，造成内分泌紊乱，加快病情发展[25]。所以，护理研究人员应该以NSPH模型为指导探索创伤性脑损伤和癌症引起的失眠症状的相关机制，以识别失眠症状相关生物标记，制定个性化的干预措施。研究人员使用《国际睡眠障碍分类》（第2版）对失眠病人进行诊断，并使用匹兹堡睡眠指数对失眠症状进行表征，并阐明分子机制与失眠之间的关系。Seugnet等[26]建立了失眠的果蝇模型，发现失眠果蝇模型中有1 000多种基因存在差异表达，并与应激环境有关，提示基因和环境能够相互作用对睡眠调节产生影响。Gill等[27]从受试者外周全血样本中获得微阵列基因表达谱，与对照组相比，失眠组urotensin 2基因下调显著，提示该基因可作为诊断性标志物为病人做提前预测，并设计个性化的干预措施。Makino等[28]将92例需要放射治疗的肺癌病人作为研究对象，探索了肺癌病人睡眠障碍与淋巴细胞亚群和细胞因子的关系，与对照组相比，放疗期间淋巴细胞亚群降低，放疗结束时睡眠障碍组的细胞因子水平明显高于对照组，初步证明了细胞因子和淋巴细胞亚群可作为肺癌病人放疗后睡眠障碍的生物标记物。Kwekkeboom等[29]在NSPH模型的指导下进行癌症睡眠障碍表型、生物标志物的研究。在其他领域睡眠障碍的护理机制研究中，Peña⁃Zarza等[30]对48例鼾症病人进行描述性研究，探讨了儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）的严重程度与糖化血红蛋白（HbA1C）水平的关系，并确定HbA1C是OSA严重程度相关的生物标志物，为OSA的早发现、早诊断、早治疗提供理论依据。由此可见，临床护士能够根据不同疾病的表型以及标志物诊断病人确定出现了睡眠障碍，并为病人制定实施个性化的干预措施，降低了护理成本，提高了护理效果,对于标记物没有明显变化却出现了睡眠障碍的病人，应该再次收集疾病发展各个阶段的影像学资料、生物学资料以及生活习惯等数据，探索出此类病人敏感的标记物，最终改善失眠等症状，提高生活质量，促进疾病的康复。

2.2.4 疲乏 目前，疲劳护理机制研究主要集中在癌症引起的疲劳。有研究以NSPH模型为指导探索了癌因性疲劳（CRF）的分子机制，以识别CRF相关标志物，制定有针对性的治疗干预方案，为CRF预测模型的建立提供了理论支持。在NSPH模型的支持下对以往CRF相关表型分析方法进行改进，根据癌症治疗功能评定的癌性疲乏量表（FACT⁃F）评分将其分为高疲劳组和低疲劳组，然后利用上述表型方法对接受体外放射治疗的非转移性前列腺癌疲劳者血清蛋白质的变化进行分析，与低疲劳组相比，高疲劳组载脂蛋白E和A1显著增高，提示这两种蛋白含量的升高与体外放射治疗期间病人疲劳加剧有关[31⁃32]。不过该发现是否能够作为其他癌症引起疲劳的生物标记物需要进行进一步的探究。该团队又纵向探讨了接受体外放射治疗前列腺癌病人的疲劳与CRF线粒体相关基因组学关系，与健康对照组相比，前列腺癌病人线粒体功能基因存在差异性，初步证明了线粒体功能基因可作为CRF的生物标记物或基于症状的干预靶点[33]。我国学者发现细胞因子基因的多态性与CRF的关系，与健康对照组相比，肺癌疲劳组存在差异性的肿瘤坏死因子α（TNFα⁃308GG）、白细胞介素6（IL⁃6⁃174GG）、白细胞介素1β（IL⁃1β⁃511CC）基因型[34]，提示细胞因子基因的多态性可作为诊断性生物标记物预测症状的发生并制定个性化的干预设计。症状学领域机制研究提示炎症细胞因子参与了慢性疾病的疼痛、焦虑抑郁、睡眠障碍以及疲劳等症状，但炎性细胞因子以及遗传多态性在不同种族、不同癌症类型之间是否存在差异有待进一步研究。以上这些研究中生物标志物的发现为预测症状提供了基础。但是应该结合环境、生活习惯等表型对疾病或症状的发生、干预时机、结果等进行评估。

2.3 症状自我管理干预措施研究 症状自我管理中心将慢性疾病的自我管理定义为个人与家庭、社区和医疗保健专业人员一起管理与慢性疾病或病症相关的症状、治疗、生活方式改变以及心理、社会、文化和精神后果的能力[35]。自我管理能帮助个人及家庭更好地了解及管理他们的疾病，并增强健康行为。基于对慢性疾病不同症状表型并发现生物标志物的精准护理方法，可以将同一症状不同表型的病人分为不同亚型，并对同一亚型的病人设计并实施生活方式干预，其中慢性疾病自我管理是个性化干预设计的重要组成部分。先前研究仅仅是开发实施移动健康技术来促进自我管理[36⁃38]，并没有考虑精准护理中个体间生物遗传、环境和生活方式的差异。目前，通过移动健康技术并运用精准护理理念实施症状自我管理的研究较少，主要研究领域是与IBS相关疼痛的自我管理。如Cong等[39]设计了由护士主导的IBS疼痛自我管理随机对照实验方案，使用软件系统向IBS病人提供视频资料，并由护士向实验对象提供一对一指导，监测粪便和血液中疼痛敏感性基因和肠道微生物，以识别IBS疼痛的自我管理的个体性和有效性。由此可见，应用电子健康技术并结合精准护理理念可提供个性化疼痛管理干预措施，国家应该对领域给予资金和政策支持，促进电子健康技术和精准护理的发展，另一方面临床护士在此过程中与病人联系最为密切，并提供相关咨询，发挥了主导作用，所以，应向临床护士提供自我管理的相关培训，以提高为病人制定个性化干预措施的能力。

3 我国精准护理和基于精准健康的症状管理面临的挑战

3.1 增强护理人员精准护理研究和实践能力 精准健康背景下症状学研究成为护理研究新方向的同时也给护理研究人员带来极大挑战。护理人员必须明确精准健康及精准护理的概念内涵，将生物组学数据、症状测量、环境因素等运用到护理研究、教育和临床实践中。因此，应对护理人员加强遗传学、组学等相关知识及技能教育和培训，提升他们的研究能力以正确地解释并分析表型和生物学测试结果和意义，选择最有效的干预方式，预防疾病或症状的发生。

3.2 加快精准健康管理数据库的建立 可靠、有效的信息与数据资源是完成精准护理症状学研究的基础性设施。目前病人报告结局测量信息系统（Patient⁃Reported Outcomes Measurement Information System，PROMIS）已逐渐成为全球应用最广泛、接受度最高的病人报告工具系统，通过该系统的应用，症状测量更标准化和精准化，并使得不同疾病的症状和健康结局具有可比性。PROMIS的使用在我国正逐渐增多。目前，我国云计算、组学技术、生物样本数据库及医学大数据等的快速发展推动了电子健康记录的发展。然而，尚待建立高精度、系统性的大数据平台，对数据质量控制、标准化及数据共享等进一步完善。同时，中医治未病服务规范化和个体化干预体系以及智能健康管理机器人和人工智能辅助技术干预数据库管理的进一步发展也将极大促进精准健康管理。

3.3 促进精准护理研究的开展及成果临床转化 基于精准健康的症状学研究是国际护理研究发展趋势，护理人员作为精准护理的研究者和实践者，缺乏基因谱学相关知识将很大程度上阻碍症状学研究的实施和成果的临床应用。生物组学研究数据质量、症状测量的精准度等是决定基础研究向临床转化的重要因素。此外，组学研究成果需结合生活方式、环境因素等加以应用，需要各学科领域共享研究成果，促进成果的临床转化。

4 小结

基于精准健康的症状学研究是在NSPH模型指导下，从基因学、生活环境、方式等方面考虑个体的差异性，探索表型特征、生物标记物，从而为病人制定有效的个性化干预方法，以预防、控制症状的发生与发展。目前我国这方面的研究还处于初级阶段，需要政府和相关机构制定相关政策，如支持数据管理、加强人员培训等促进精准护理的更快发展，更好地满足人们的健康需求。