卵圆孔未闭与偏头痛：争议与实践

周力 陈晖

卵圆孔未闭（patent foramen ovale， PFO）是最为常见的成人先天性心脏结构异常，在一般成年人群中的发病率达20%～30%［1-2］。尽管大多数患者并无临床症状，但是PFO在一些疾病中的致病作用还是受到越来越多的关注。PFO的病理生理基础是存在右向左分流（right to left shunt， RLS）。一般情况下PFO处于关闭状态，当慢性或一过性右心房压力升高超过左心房压力时，纤薄的原发隔就会被推开，于是PFO开放导致RLS出现。RLS的出现给矛盾栓塞提供了可乘之机，使得来自静脉系统的血栓经未闭合的卵圆孔直接进入左心系统从而导致体循环栓塞，引起缺血性卒中、心肌梗死、胃肠道缺血、肾梗死以及外周动脉栓塞等不良事件发生。大约5%的缺血性卒中是由PFO所致［3］。在不明原因性卒中，PFO的发病率更是高达40%［4］。国内外在PFO与不明原因卒中领域的研究进展迅速。随着近年来多个随机对照试验（randomized controlled study， RCT）结果的发布，各国的共识和指南已经明确推荐对合并PFO的不明原因卒中患者采取经导管封堵PFO（推荐级别Ⅰ类，证据水平A），认为封堵效果优于单纯药物治疗［5～6］。

偏头痛作为另一种神经系统慢性疾病，在全球范围内的发病率高达12%［7］；不仅严重影响患者的生活质量，而且对于女性患者而言，先兆性偏头痛还会加重其发生缺血性卒中的风险［8］。早在1998年，就有意大利学者发现偏头痛患者伴发PFO的比例明显高于一般人群［9］。一些单中心观察性研究也发现，经导管封堵PFO能够减少偏头痛的发作［10-11］。不过时至今日，多国指南与共识中，对于PFO与偏头痛的诊疗仍未给出明确说明。

1 PFO与偏头痛的关系以及潜在机制

最早将PFO与偏头痛联系在一起是基于以下两方面的发现：一方面是流行病学，即偏头痛患者伴发PFO的比例较高，尤其在先兆性偏头痛患者中PFO的发病率更是远远高于一般人群［12-13］；另一方面则是临床实践，即一些因为卒中而接受了经导管封堵PFO治疗的患者，在封堵成功后发现偏头痛症状缓解甚至消失了。Wilmshurst等［14］在2000年首次报道了经导管封堵PFO能够给偏头痛治疗带来获益。在37例接受经导管封堵治疗的PFO患者中，有21例合并偏头痛，其中16例为先兆性偏头痛；封堵成功后，先兆性偏头痛患者中有7例症状完全消失，还有8例发作次数及程度均较前减轻；无先兆的偏头痛5例患者中也有3例术后症状完全消失。

偏头痛的发病机制至今尚未完全阐明。研究发现，一些存在心房水平分流或肺循环水平分流的患者，其偏头痛的发病率较高，提示偏头痛的发病机制与这些疾病共同的病理生理基础RLS有关［15］。皮质扩展性抑制被认为是偏头痛先兆症状的电生理基础，推测可能是由矛盾栓塞所致的脑血栓触发［16］；或者是由经PFO直接进入体循环的代谢产物触发；抑或是由于PFO处的剪切力激活血小板，血小板释放活性代谢产物所致［17］。此外，三叉神经节损伤、脑血管不适当的收缩和扩张等，也可能引发偏头痛。

还有观点认为，PFO与偏头痛之间存在遗传因素。研究发现，家族中存在心房水平的RLS发生率符合常染色体显性遗传，并与家族性的先兆性偏头痛存在相关性［18］。但是目前也有学者对PFO引起偏头痛的观点存在质疑，提出的疑问包括PFO自出生起就存在，而偏头痛多是在青春期或青年时期才出现；男性和女性的PFO发病率相似，但女性的偏头痛发病率却是男性的两倍；PFO的长度会随着年龄的增长而增大［19］，但偏头痛的发作通常会随着年龄的增长而减少等。这也提示偏头痛的发生应该是由多种因素综合作用而成，PFO只是潜在的作用机制之一。

2 循证医学证据

许多观察性研究报告了经导管封堵PFO后患者偏头痛症状得到改善的结果［20］。但迄今关于PFO封堵治疗偏头痛的3大RCT结果，包括MIST研究［21］、PRIMA研究［22］和PREMIUM研究［23］，均因为没有达到研究终点而未得出阳性结论。2008年公布的MIST研究入选了147例药物治疗效果不佳的先兆性偏头痛患者，其中74例采用STARFlex封堵器进行经导管封堵治疗，另73例患者采用假手术治疗作为对照组，主要研究终点为偏头痛症状完全消失，次要研究终点为偏头痛发作天数减少≥50%。经过6个月的随访结果并未达到研究终点，但是封堵组患者的偏头痛发作天数有所减少。该研究颇为重要的启示是，发现60%的偏头痛患者存在某种形式的RLS，其中38%的RLS是由PFO引起，佐证了RLS参与了偏头痛的发生。2016年公布的PRIMA研究是以合并PFO的偏头痛患者为研究对象，随机分为Amplatzer封堵器联合药物治疗组和仅药物治疗的对照组，主要研究终点为随访9～12个月，每月发作偏头痛的减少天数。结果发现，12个月随访时封堵组平均每月发作偏头痛的天数较对照组减少了1.2 d（–2.9 d比–1.7 d，P=0.17），但差异无统计学意义。其中先兆性偏头痛患者平均每月发作的天数较对照组明显减少（–2.4 d比–0.6 d，P=0.01），而且先兆性偏头痛的发作次数也显著减少（–2.0次比–0.5次，P＜0.01）。2017年发表的PREMIUM研究［23］入选了230例发泡试验证实存在RLS的偏头痛患者，随机分为Amplatzer封堵器联合药物治疗组和药物联合假手术对照组，以偏头痛和相关不良反应发生率至少较基线降低50%为主要研究终点。最终，和对照组相比，封堵组患者每年发作偏头痛的天数减少（–3.4 d比–2.0 d，P=0.025），偏头痛的完全缓解率也更高（8.5%比1.0%，P=0.01）。但是，由于没有达到减少50%发生率的主要研究终点，该研究仍未得出阳性结论。不过，在对几个RCT结果的次要研究终点进行荟萃分析后发现，封堵组偏头痛发作频率和持续时间显著降低；与药物治疗组相比，有先兆症状的患者或有脑血管病史的患者在接受封堵治疗后，头痛症状改善的差异具有统计学意义［24］。

最近我国学者发布的一项前瞻性随访研究证实，经导管封堵可有效降低合并PFO的偏头痛患者症状发生的频率和持续时间，提高患者的生活质量［25］。有分析认为，3大RCT研究之所以没有得出阳性结论，可能与入选患者偏头痛的基线发作频率较低、主要研究终点的设定缺乏一致的标准，以及封堵术后没有充分评估残余RLS等因素有关。当前受制于在严格的纳入标准下难以及时招募到足够患者的这一现实困难，未来短期内可能不会有大规模RCT研究结果公布。

3 结语

尽管多年来临床上已将经导管封堵PFO作为治疗偏头痛的有效手段之一，但是目前没有一项RCT研究能够明确地证实封堵对减少偏头痛有显著获益，药物治疗仍是偏头痛的首选治疗方法。现有的证据提示，对于合并PFO的偏头痛患者，如果有先兆症状，或者既往有卒中病史，接受PFO封堵后症状改善更为明显。此类患者可以在药物治疗效果不佳的前提下将PFO封堵作为一项同情疗法进行考虑。来自欧洲8个医学会的专家在2019年撰写的《PFO患者管理欧洲共识》［6］中，对包括经导管封堵PFO在内的偏头痛治疗流程给出了建议（图1）。可以看出，何时采用封堵PFO来治疗偏头痛，主要取决于有无先兆症状、卒中病史、对药物治疗的反应以及患者的意愿，而与PFO的解剖特征并无相关性。

图1 偏头痛与卵圆孔未闭的管理流程