三拗汤合瓜蒌薤白半夏汤加减对肺心病急性发作期患者血液流变学指标及血管内皮功能的影响

陈 蕾 朱百科 马 冲

（1.山东省立第三医院，山东 济南 250031；2.山东中医药大学第二附属医院，山东 济南 250001）

肺心病是指由肺组织、肺动脉血管、胸廓等慢性病变引起肺组织功能和结构受损，进而导致肺循环阻力升高，产生肺动脉高压，伴或不伴右心衰竭的一类心脏病。近年来随着人口老龄化和环境污染的日趋严重，本病发病率和死亡率呈逐年增加的趋势，严重危害人类的身体健康和生命安全。研究发现［1-3］，肺心病急性发作期存在明显的血液流变学异常和血管内皮功能损伤，而凝血功能紊乱、微循环障碍又会进一步加重肺动脉高压，导致心肺功能受损程度日趋严重。目前，西医治疗肺心病急性发作期在改善通气功能和抗感染方面疗效显著，但主要依靠大剂量的抗生素和化痰剂，易出现细菌耐药性和较多的不良反应，且其对患者血气指标和血管内皮功能的改善效果较差［4］。近年来中医药对肺动脉高压和肺心病的研究取得了很大进步，其通过扩张肺血管、对抗肺动脉平滑肌细胞与成纤维细胞增殖、抑制血栓形成及保护肺血管内皮功能等机制发挥逆转肺动脉高压和改善心肺功能的治疗作用［5］。本研究以三拗汤合瓜蒌薤白半夏汤加减联合西医基础治疗对肺心病急性发作期进行治疗，重点观察综合治疗方案对患者血液流变学和血管内皮功能的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医诊断符合《内科学》对肺心病急性发作期的规定［6］。中医诊断符合文献［7］中痰浊壅肺证的辨证。纳入标准：年龄40～80岁；处于急性发作期，病程在72 h内；心功能NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级；患者本人或家属签署的书面知情同意书。排除标准：肺心病缓解期患者；由非慢性支气管炎疾病引起的肺心病者；合并严重的肝肾功能障碍以及内分泌代谢系统、血液系统和中枢神经系统等严重病变者；入院后发生休克、昏迷、肺栓塞、消化道出血、肺性脑病等恶性并发症者，并预计在入院后24 h内发生死亡者；近2周内未采用抗凝治疗者；对本研究涉及药物过敏者；哺乳期及妊娠期女性；合并严重的精神病患者。

1.2 临床资料 选择2019年1月至2020年1月在本院住院治疗的肺心病急性发作期患者86例，采用随机数字表法分为两组各43例。观察组男性29例，女性14例；年龄45～80岁，平均（65.91±5.52）岁；急性发作期病程7～71 h，平均（33.30±6.81）h；病情严重程度为轻度13例，中度22例，重度8例；心功能NYHA分级为Ⅱ级12例，Ⅲ级25例，Ⅳ级6例。对照组男性28例，女性15例；年龄46～78岁，平均（65.54±5.83）岁；急性发作期病程6～68 h，平均（32.80±6.74）h；病情严重程度为轻度15例，中度22例，重度6例；心功能NYHA分级为Ⅱ级11例，Ⅲ级27例，Ⅳ级5例。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究通过医院伦理委员会的审核。

1.3 治疗方法 对照组采用西医常规治疗方案：持续低流量吸氧；纠正水/电解质紊乱；头孢哌酮舒巴坦钠（苏州东瑞制药有限公司，国药准字H20013055，规格1.0 g）2.0 g入液静滴，每日2次；左氧氟沙星注射液（扬子江药业集团有限公司，国药准字H19990324，规格2 mL∶0.1 g）0.3 g静滴，每日2次；口服盐酸氨溴索片（扬州市三药制药有限公司，国药准字H20000280，规格30 mg/片）30 mg，每日2次；交替口服螺内酯片和呋塞米片：螺内酯片（江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H32020077）10 mg，隔日1次；呋塞米片（广东九连山药业有限公司，国药准字H44022210）20 mg，隔日1次。口服单硝酸异山梨酯片（鲁南贝特制药有限公司，国药准字 H10940039，规格 20 mg）20 mg，每日 3次。观察组在对照组治疗基础上给予三拗汤合瓜蒌薤白半夏汤加减：全瓜蒌、桔梗各30 g，麻黄、薤白、法半夏各15 g，杏仁 12 g，甘草 10 g。水煎收汁 450 mL，饭后30 min温服，每次150 mL。两组以2周为1个疗程。

1.4 观察指标 1）临床症状评分［8］：对患者治疗前后咳嗽、喘促、咯痰、胸闷等主要症状进行量化评分，按照症状轻重分别以0分为无症状，2分为轻度症状，4分中度症状，6分重度症状。2）血液流变学指标检测：采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血3 mL，加入肝素抗凝后，采用全自动血液流变检查仪测定全血高切还原黏度、全血低切还原黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原等指标。3）血管内皮指标检测：采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血5 mL，离心分离血浆，采用亚硝酸还原酶法检测血浆一氧化氮（NO），放射免疫法检测内皮素-1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）/6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-F1α）。4）安全性分析：统计患者治疗期间不良反应发生状况。

1.5 疗效标准［8］显效：心功能提高2级，血气分析指标 PaO2提高至 15 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），PaCO2指标降低3 mmHg以上，日常生活功能不受影响，主要临床症状及体征积分降低≥75%。好转：心功能提高1级，血气分析指标PaO2提高10 mmHg，PaCO2指标降低不足3 mmHg，日常生活功能受一定影响，主要临床症状及体征积分降低≥30%，<75%。无效：心功能未得到任何改善，甚至出现恶化，主要临床症状及体征积分降低<30%。总有效=显效+好转。

1.6 统计学处理 应用SPSS23.0统计软件。计量资料以（±s）表示，数据呈正态分布，方差齐时采用t检验，方差不齐时采用校正t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。结果显示观察组总有效率为93.02%，对照组为74.42%，两组总有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后临床症状评分比较 见表2。结果显示两组治疗后咳嗽、喘促、咯痰、胸闷症状评分均明显下降（P<0.05），且与对照组比较，观察组下降更为明显（P<0.05）。

表2 两组治疗前后临床症状评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后临床症状评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，∗P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。下同。

组别 时间 咳嗽 喘促 咯痰 胸闷治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=43）对照组（n=43）4.07±0.52 0.85±0.12*△3.93±0.56 1.87±0.27*3.91±0.50 0.79±0.09*△4.02±0.46 2.10±0.33*3.95±0.49 0.82±0.13*△3.88±0.45 2.04±0.32*3.76±0.42 0.93±0.11*△3.85±0.46 1.78±0.25*

2.3 两组治疗前后血液流变学指标比较 见表3。结果显示两组治疗后全血高切还原黏度、全血低切还原黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原均出现明显下降（P<0.05），且与对照组比较，观察组下降更为明显（P<0.05）。

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较（±s）

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较（±s）

组别观察组（n=43）对照组（n=43）时间治疗前治疗后治疗前治疗后全血高切还原黏度（mPa·s）8.31±0.93 5.17±0.64*△8.23±0.97 6.45±0.76*全血低切还原黏度（mPa·s）40.20±5.12 31.55±4.23*△38.87±5.03 34.62±3.56*红细胞聚集指数8.81±0.96 4.26±0.52*△8.73±1.03 6.09±0.71*纤维蛋白原（g/L）4.16±0.56 2.85±0.37*△4.08±0.51 3.09±0.43*

2.4 两组治疗前后血管内皮功能指标比较 见表4。结果显示两组治疗后NO/ET-1指标均出现明显上升（P<0.05），且与对照组比较，观察组上升更为明显（P<0.05）；两组TXB2/6-Keto-PGF1α指标均出现明显下降（P<0.05），且与对照组比较，观察组下降更为明显（P<0.05）。

表4 两组治疗前后血管内皮功能指标比较（±s）

表4 两组治疗前后血管内皮功能指标比较（±s）

组别观察组（n=43）对照组（n=43）时间治疗前治疗后治疗前治疗后NO/ET-1 0.23±0.05 0.81±0.10*△0.27±0.03 0.62±0.07*TXB2/6-Keto-PGF1α 3.63±0.54 1.07±0.23*△3.71±0.59 1.72±0.27*

2.5 两组安全性分析 治疗期间，两组患者血尿常规、肝肾功能未出现异常，均未出现明显不良反应。

3 讨 论

肺心病是众多肺系疾病的发展终点，其起病缓慢，病程迁延，病情反复发作，常因急性呼吸道感染而诱发，严重降低患者生存质量。肺动脉高压是肺心病的重要病理基础，持续肺动脉压力升高会引起右心失代偿，加速右心室功能衰竭的发生。另外，反复发作的支气管炎与慢性缺氧不仅严重损害心肺功能，还会引起肺性脑病、消化道出血、心律失常、弥漫性血管内凝血、休克等全身多系统不良反应［9］。目前西医对肺心病急性加重期的治疗原则表现为积极控制感染、预防呼吸衰竭和心力衰竭、逆转肺动脉压及预防并发症发生，治疗方法主要包括抗感染、利尿、强心、解痉平喘、化痰止咳等。上述治疗方法虽能暂时缓解急性期临床症状，但不能减少急性加重发作次数，且大量使用抗生素会引起细菌耐药，反复使用利尿剂会引起电解质紊乱和酸碱失衡［10-11］。而中医药治疗能够提高患者机体免疫力，有助于减少急性加重的发作次数，改善患者心肺功能。

肺心病归属中医学“肺胀”“喘证”“痰饮”等范畴，急性发作期以邪实为主要致病因素，病灶主要位于肺，还涉及肾和脾。本病病机主要表现为痰浊蕴肺，肺气闭郁，治疗应以止咳化痰、宣肺平喘为基本治法。三拗汤首载于《太平惠民和剂局方》，由麻黄、甘草、杏仁组成，麻黄苦辛而温，能开腠发汗，祛除体表风寒，并能宣肺平喘，宣发肺部闭郁之气；杏仁苦，微温，可降利肺气，与麻黄一宣一降，功能促进肺气宣降功能恢复正常；甘草祛痰、止咳、润肺，既能调和麻黄、杏仁之宣降功能，又能平缓麻黄峻烈的药性，祛邪而不伤正。三药配伍，共奏宣肺平喘、止咳化痰、驱散风寒之功。瓜蒌薤白半夏汤首载于《金匮要略》，由全瓜蒌、薤白、法半夏组成，用于痰浊壅盛所致的胸痹，本研究取其宽胸祛痰、通阳散结之功。全瓜蒌甘寒，能化痰清肺、宽胸理气；薤白辛苦而温，能宽胸理气、通阳散结，与全瓜蒌配伍，能充分发挥散结、泄降之功；半夏辛而温燥，能化痰燥湿。另外，痰为阴浊，非温不化，薤白温燥，能显著增强化痰之功。3药合用，共奏宽胸理气、化痰清肺、通阳散结之功。本研究还加入桔梗宣利气机，泄降肺逆，排脓祛痰。纵观全方，散中有收，宣中有降，温中有泄，共奏止咳化痰、宣肺平喘之功。现代药理学研究表明，麻黄具有肾上腺素样作用，能够松弛支气管平滑肌痉挛状态，同时还具有抗凝血、改善血液流变性、镇咳、平喘的作用［12］；杏仁具有镇咳、平喘、镇痛、抗炎、抗血栓、调节机体免疫功能的作用［13］；瓜蒌具有扩张冠脉、对抗心肌缺血再灌注损伤、保护血管内皮功能、维持心脏功能、对抗血小板聚集、祛痰、镇咳、抗炎及增强机体免疫力的作用［14］；薤白能够通过抑制炎症反应缓解支气管平滑肌的痉挛状态，另外，薤白还具有抗血小板聚集和保护血管内皮功能的作用［15］；半夏具有良好的平喘、止咳、抗炎、镇静等作用［16］；桔梗具有抗炎、平喘、止咳、抗氧化、保护与修复肺组织损伤等作用［17］。

肺心病急性发作期患者因较长时间缺氧，导致其血液多呈现高凝状态，血液黏稠度增高后引起血液流变学指标异常，致使心肺功能日趋恶化［18］。本研究中，两组治疗后全血高切还原黏度、全血低切还原黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原均出现明显下降，且观察组下降更为明显，说明三拗汤合瓜蒌薤白半夏汤加减联合西医基础治疗能够有效改善肺心病急性发作期患者体内血液高凝状态，有助于纠正血液流变学指标异常。血管内皮细胞受损参与肺心病的发生与发展，其通过分泌活性物质参与调解肺血管收缩，影响纤溶和凝血过程［19］。本研究选择NO/ET-1和TXB2/6-Keto-PGF1α作为血管内皮功能的评价指标，该两项指标水平失衡与肺动脉高压形成及肺心病病情恶化具有密切的联系，具体表现为NO/ET-1降低和TXB2/6-Ke⁃to-PGF1α升高。结果显示，两组治疗后NO/ET-1指标均出现明显上升，TXB2/6-Keto-PGF1α指标均出现明显下降，且观察组变化更为明显，说明三拗汤合瓜蒌薤白半夏汤加减联合西医基础治疗能够有效改善肺心病患者血管内皮功能，有助于抑制肺血管重构，阻止肺心病急性发作期病情恶化。肺心病急性发作期患者常因肺血管阻力和肺动脉压力升高而表现出咳嗽、喘促、咯痰、胸闷等症状。本研究中，两组治疗后咳嗽、喘促、咯痰、胸闷症状评分均明显下降，且观察组下降更为明显，进一步证实三拗汤合瓜蒌薤白半夏汤加减方能够有效缓解肺心病急性发作期临床症状。另外两组治疗期间均未出现药物相关的不良反应，说明三拗汤合瓜蒌薤白半夏汤加减联合西医基础治疗安全性较好。

综上所述，三拗汤合瓜蒌薤白半夏汤加减方治疗肺心病急性发作期疗效显著，能够有效缓解主要临床症状，阻止病情恶化，推测其机制可能与调节血管内皮功能和纠正血液流变学异常有关。