105例银杏达莫注射液不良反应报告分析

柴秀丽，王 雪，陈 妮，杨忠佩，欧 娇，张红霞

(黔南民族医学高等专科学校附属医院，贵州 都匀 558013)

银杏达莫注射液为临床上广泛使用的中西药复方制剂，由银杏总黄酮和双嘧达莫组成。银杏总黄酮可以扩张脑血管及冠脉动脉血管，有改善脑细胞缺血产生的临床症状、增强记忆等多重作用；双嘧达莫可抑制血小板聚集，二者联合作用能协同增加脑组织血流量，改善微循环，促进神经细胞功能恢复[1]，临床主要用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病。随着银杏达莫注射液在临床的广泛使用，该药的安全性问题也日趋受到大家的关注。课题组对105例银杏达莫注射液不良反应进行统计和全面分析，并结合医院实际工作经验就如何减少不良反应提出对策与建议，以期为银杏达莫注射临床合理使用提供更多用药参考。

1 资料与方法

1.1 资料收集 收集本院2015年1月1日至2018年12月31日上报到国家药品不良反应中心的银杏达莫注射液药品不良反应报告，剔除重复报告及不以银杏达莫注射液为怀疑药品的并用药品报告，最后收集到的有效报告有105份。

1.2 研究方法 本研究通过回顾性分析的方法，用报表的形式对患者性别、年龄、不良反应发生时间、类型、累及器官、溶媒量等关联性信息进行统计分析。

2 结果

2.1 不良反应上报情况 2015年至2018年本院共有21 971例患者使用了银杏达莫注射液，上报不良反应的有105例，不良反应上报率为0.48%。随着医院对不良反应上报工作的高度重视以及首批中国医院药物警戒系统(CHPS)系统在本院的安装使用，漏报情况减少，四年的不良反应上报例数呈逐年上升趋势。

2.2 性别、年龄及过敏史分布 105例报告中，女性占58例，男性47例；发生不良反应最多的是61～70岁年龄段(30.48%)，其次是51～60岁年龄段(20.95%)；无过敏史的有91例(86.67%)，有过敏史的有14例(13.33%)。

2.3 不良反应发生时间分布 105例报告中有42.86%的不良反应发生在30 min内，36.19%的不良反应发生在31 min至24 h，30 min内银杏达莫出现不良反应的发生频率较高。

2.4 不良反应累及器官及主要临床表现 表1结果显示：银杏达莫注射液不良反应累及比较多的是皮肤系统(46.67%)，皮肤系统比较常见的不良反应有皮疹、瘙痒、皮肤潮红、风团、荨麻疹、水泡、红斑、过敏性紫癜等；其次是神经系统(27.62%)，神经系统常见的不良反应有头晕、头痛、耳鸣、多梦易醒、双目胀痛、手指麻木等。

2.5 溶媒与浓度 银杏达莫注射液说明书要求10～25 ml的银杏达莫注射液需要加入500 ml溶媒中，即浓度范围应为0.02～0.05。从表2可知，66.67%的报告属于超浓度使用，其中超浓度0.08的比例最高(26.67%)。

2.6 联合用药情况 105例不良反应报告中，有17例存在联合用药情况，其中联合使用一种的最多，占88.23%。随着本院合理用药点评工作的持续深入，从2017年起未再有二联及三联使用情况。

2.7 不良反应类型 一般不良反应65例，占比61.90%；新的一般不良反应33例，占比31.43%，主要是胸闷、紫绀、水肿等；新的严重不良反应5例，占比4.76%，主要是抽搐、心悸、过敏性休克等。

表1 不良反应器官分布及临床表现

表2 配制浓度情况(0.02～0.05为说明书配制浓度要求)

3 讨论

银杏达莫注射液不良反应的发生，课题组分析内因可能与以下因素有关：一是其成分复杂，如所含银杏总黄酮能扩张冠脉血管和脑血管，使颅内压水平提高，在临床上常表现为头痛、头晕等神经系统损害[2]；双嘧达莫常见不良反应有头晕、头痛、腹泻、呕吐、脸皮疹和瘙痒红等，喉头水肿、心悸等症状、感觉异常等不良反应较为罕见；制剂中的辅料丙二醇可引发高渗透压、产生乳酸性中毒、抑制中枢神经系统、引发局部静脉炎及心脏毒性反应等[3]；聚山梨酯80作为辅料易导致过敏反应；依地酸二钠可引起恶心、尿急、头痛等不良反应[4]，由此可见该药使用中的安全性风险较大。二是制剂生产中提取不纯，如含有的蛋白质、淀粉、内酯、鞣质、树胶萜类等杂质及半抗原成分，进入患者体内后诱导体内产生相当量的IgE和与机体中的Fc受体结合，刺激机体免疫系统，触发机体产生免疫应答，出现抗体或过敏淋巴细胞[5]，从而引发过敏反应。

外因可能与以下因素有关：一是患者年龄。本研究中不良反应常发生于61～70岁年龄段(30.48%)，原因为老年人肝肾功能的减退，使机体对银杏达莫注射的代谢和排泄功能能力降低，但是，药品说明书未对中老年人用药有特别的给药建议，导致不良反应发生率较高。二是产品说明书内容不完整或不明确。该药品最新的药品说明书不良反应只标示“偶有呕吐、头晕、皮肤过敏反应及恶心反应，心绞痛发作较为罕见”，对文献报道的新的及严重不良反应未有提及，如：胸闷、紫绀、水肿、抽搐、心悸等；且说明书在特殊人群用药栏目、禁忌栏目、药物过量栏目项下以“尚不明确”、“未进行该项实验”等词语描述，缺乏可靠的临床参考价值，使该药品的用药安全性本身处于一种不明确的状态，因而出现38例新的不良反应情况，症状有头痛、胸闷、心悸等。三是药液配比浓度[6]和输液速度。本研究中66.67%的不良反应报告属于超浓度使用的情况，经调查主要是本院医师习惯用20 ml银杏达莫注射液溶于250 ml溶媒中，导致浓度偏高。而42.86%的不良反应发生在输液30 min内的结果，说明银杏达莫注射液的不良反应以速发型不良反应比较多见。提示任何药物的使用有其安全范围，如输注浓度过高或滴速过快，短时间内血药浓度过高，进入体内的不溶性微粒、热原、抗体或过敏淋巴细胞等超过患者的个体耐受能力，不良反应发生的可能性就会增大，这与冯璐璐[7]报道的一致。

综上，为减少该药品不良反应的发生，建议采取以下措施：一是在生产过程中，应当严格控制产品的质量，最大限度的提高产品的纯度。二是使用过程中应及时收集用药不良反应资料，为有关部门评价药物、修订说明书提供依据。三是临床医生在选择银杏达莫注射液时应综合分析病情，重视老年人、小儿、孕妇、过敏体质及肝肾功能不全者等高危特殊群体，慎重给药；如确需给药，应充分考虑个体因素并加强用药监护，严格按照药品说明书的规定进行配制，合理控制药物的给药剂量、药物浓度、输注速度，特别是用药的最初30 min内；与其他药物联合使用时，必须以适量液体冲管后方可使用，同时，间隔一定时间后方可进行再次输注；在药物使用期间，应密切观察药物不良反应发生情况，同时做好发生严重不良反应的应急处置方法。四是在医院信息系统的醒目地方放置药品说明书供临床医生随时查阅，同时利用医院的合理用药软件对不合理用药医嘱进行自动拦截，提高银杏达莫注射液在临床使用的准确性。五是加强对临床医师使用银杏达莫注射液的培训和分析，提高医师用药规范性。