CRP/PA、LDH预测儿童细菌性脑膜炎预后的效能分析

梁森全 莫庆仪 梁桂明 黄晓雯 葛晓宁

作者单位：南方医科大学附属中山博爱医院儿科，广东，中山528400

细菌性脑膜炎（Bacterial meningitis，BM）是细菌感染所致中枢神经系统疾病，而儿童群体因各项生理机能发育尚未成熟，成为此疾病的多发、常见群体［1］。数据显示，发达国家儿童BM 病死率约5%，病残率约15%，而发展中国家病死率达15%，病残率超过25%［2］。目前儿童BM 尚无特异性治疗方案，因此，有效诊断、尽早识别预后是积极完善治疗方案，降低病死、病残风险的重要环节。C 反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）是肝细胞所合成急性时相反应蛋白，其在感染性疾病诊断、病情转归评价中有重要价值；前白蛋白（Prealbumin，PA）是肝细胞生成的快速转运蛋白之一，是一种非特异性防御物质，可在清除有害物质时被消耗，而CRP/PA 更能客观反映机体炎症反应［3］；乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase，LDH）是葡萄糖酵解过程重要酶，广泛分布在体液及各组织内，且感染时细胞内LDH 可大量释放至细胞外，为临床评价病情特征提供参考［4］。本研究首次探讨CRP/PA、LDH 在儿童BM 预后中的预测价值，为临床完善相关诊疗机制提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2020年6月南方医科大学附属中山博爱医院收治的135 例BM 患儿，根据预后效果不同分为病死组（n=16）、生存组（n=119）。纳入标准：符合《儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识》BM 诊断标准［5］；均明确感冒、发热史，伴不同程度头痛、呕吐、抽搐、意识障碍等典型症状；年龄1 d～10 岁；首次确诊，且入组前无相关治疗史；无凝血系统疾病；家属知情同意。排除标准：伴其他神经系统疾病、肿瘤疾病、血液系统疾病者；有结核感染类疾病者；存在真菌、病毒等感染者；合并其他部位感染者。本实验经伦理委员会批准。

1.2 方法

①治疗方法：135 例BM 患儿均予以对症支持治疗及病因治疗，包括保证休息、补充营养、维持水及电解质稳定、预防呕吐误吸、预防惊厥咬舌、物理降温、吸氧治疗等，同时予以抗感染治疗，其中58 例予以利奈唑胺（Fresenivs Kabi Norge As，Norway，生产批号：19J31U33）联合美平（住友制药有限公司，Sumitomo Dainippon Pharma Co，Ltd，生产批号：2395C）或头孢曲松（上海罗氏制药有限公司，生产批号：SH6065）治疗，利奈唑胺，10 mg/（kg·次），q8h，静滴；美平，40 mg/（kg·次），q8h，静滴；头孢曲松，100 mg/（kg·次），qd，静滴；其中77例采取万古霉素（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，生产批号：113190815）联合美平或头孢曲松治疗，美平或头孢曲松用法用量同上，万古霉素，1 万U/（kg·次），q6h，静滴。治疗效果判定：根据1 个月内治疗情况分生存、病死。②生化指标检测方法：治疗前采用非抗凝真空管采集股静脉血2 mL，离心（半径10 cm，转速3 500 r/min，时间15 min），采集上层血清，上海科华生物工程股份有限公司乳酸法检测试剂盒测LDH 水平；广州科方生物技术股份有限公司免疫比浊法试剂盒测CRP、PA 水平，计算CRP/PA 值。

病情程度判定标准［6］：轻度、中度、重度。

1.3 观察指标

①统计135 例BM 患儿1 个月内治疗情况，分组对比不同治疗情况患儿一般资料、治疗方案。②两组CRP/PA、LDH 比较。③分析CRP/PA、LDH与病情程度相关性。④Logistic 回归方程分析预后影响因素。⑤CRP/PA、LDH 预测预后的

1.4 统计学处理

采用统计学软件SPSS 22.0 处理数据，计数资料n（%）描述，采用χ2检验，计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov⁃Smirnov 正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态布，以（）描述，两组间比较采用独立样本t检验；Spearman、Logistic 回归分析模型分析变量间关系；受试者工作特征曲线（ROC）分析预测儿童BM 预后的价值。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组年龄、性别、体质量、治疗方案比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组病情程度比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组一般资料对比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between 2 groups［n（%），（±s）］

表1 两组一般资料对比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between 2 groups［n（%），（±s）］

资料年龄（岁）性别体质量（kg）病情程度男女轻度t/χ2值0.141 0.141 0.881 P 值0.708 0.708 0.380中度重度利奈唑胺万古霉素美罗培南头孢曲松病死组（n=16）4.76±1.47 7（43.75）9（56.25）16.94±4.92 0（0.00）5（31.25）11（68.75）7（43.75）9（56.25）11（68.75）13（81.25）生存组（n=119）5.33±1.89 58（48.74）61（51.26）18.15±5.19 11（9.24）72（60.50）36（30.25）51（42.86）68（57.14）87（73.11）100（84.03）2.692 0.007治疗方案0.005 0.005 0.005 0.006 0.946 0.946 0.945 0.938

2.2 两组CRP/PA、LDH 比较

病死组CRP/PA、LDH 高于生存组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组CRP/PA、LDH 比较（±s）Table 2 Comparison of CRP/PA，LDH between 2 groups（±s）

表2 两组CRP/PA、LDH 比较（±s）Table 2 Comparison of CRP/PA，LDH between 2 groups（±s）

组别病死组生存组t 值P 值n 16 119 CRP/PA 0.84±0.25 0.42±0.12 11.202＜0.001 LDH（U/L）418.79±125.47 314.88±102.03 3.719 0.003

2.3 CRP/PA、LDH 与病情程度相关性

Spearman 相关性分析结果显示，CRP/PA（r=0.745，P<0.001）、LDH（r=0.594，P<0.001）与病情程度呈正相关。见图1。

图1 CRP/PA、LDH 预测预后的ROCFigure 1 ROC of CRP/PA，LDH predicting prognosis

2.4 预后影响因素的Logistic 回归方程分析

以预后情况为因变量，0=生存，1=病死；由于各自变量为连续变量，为便于统计数据，参考各指标均值进行分层，将CRP/PA、LDH 转化为二分类变量，采用二分类Logistic 回归方程分析，结果显示，将病情程度控制后，CRP/PA、LDH 仍与预后相关（P<0.05）。见表3。

表3 预后影响因素的Logistic 回归方程分析Table 3 Logistic regression equation analysis of prognostic factors

2.5 CRP/PA、LDH 预测预后的ROC

阳性样本：病死组；阴性样本：生存组；绘制CRP/PA、LDH 单独预测儿童BM 预后的ROC，结果显示，CRP/PA、LDH 预测预后的AUC 依次为0.832、0.805；采用Logistic 二元回归对CRP/PA、LDH 单独预测预后的ROC 进行拟合，分析各指标联合预测预后的ROC，结果显示，CRP/PA+LDH 预测预后的AUC 为0.932。见表4。

表4 ROC 分析结果Table 4 ROC analysis results

3 讨论

儿童BM 多由革兰阳性菌、革兰阴性菌感染诱发。目前抗感染及对症支持治疗是儿童BM 主要治疗手段，但当前尚缺乏儿童BM 预后有效的评估机制，不便于临床及时完善治疗方案。因此，积极完善相关预警机制显得尤为重要。

CRP 是急性时相蛋白重要成员之一，其生成量与炎性反应关系密不可分，常被作为炎性标志物。PA 是近年研究较多的一种由肝细胞生成的血浆白蛋白，其半衰期较短，与同类因子对比，在血清中水平变化更加敏感，能更早、更迅速反映机体异常情况。相关研究指出，机体应激反应程度与血清CRP 水平呈正相关，与PA 水平呈负相关，且CRP/PA 能客观反映全身炎症反应及并发症发生风险，为临床评估病情提供参考［7⁃8］。基于BM可诱发机体产生强应激反应及炎症反应，本研究对BM 患儿血清CRP/PA 检测发现，病死组CRP/PA 高于生存组，此符合CRP、PA 生理特性，受细菌感染影响，CRP 大量生成以激活补体、加强吞噬细胞吞噬活性，而PA 作为机体营养评价指标，在儿童BM 发病后可致其合成降低，同时作为非特异性宿主防御蛋白，在机体清除感染时可被利用消耗，因此，整体表现CRP/PA 升高［9⁃10］。本研究还发现，CRP/PA 与BM 患儿病情程度呈正相关，提示CRP/PA 或可为临床评价儿童BM 病情提供参考。

LDH 主要分布在心、肾、骨骼肌等组织内，但近年相继有研究［11⁃12］显示，在中枢神经系统感染性疾病中血清LDH 水平显著升高。本研究也发现，病死组LDH 高于生存组，但目前LDH 升高的具体机制尚未明确，分析可能是BM 急性期伴随大量细菌侵入机体，所产生毒素通过刺激机体生成抗炎因子而促进LDH 释放入血；BM 发病后可能会继发心肌损害造成LDH 大量生成并释放至细胞外；当儿童BM 发病时脑神经组织细胞短时间内出现缺氧、缺血等病理性改变，可刺激细胞大量生成LDH 并扩散至脑脊液，同时在炎性损害刺激下，血脑屏障系统通透性改变，LDH 持续进入外周血系统，同样说明BM 患儿血清LDH 升高可能与病情有关［13］。

Spearman 分析发现，CRP/PA、LDH 均与儿童BM 病情存在密切关系。基于病死患儿多病情危重，因此，CRP/PA、LDH 或可为临床评估预后提供参考。但还有研究指出，儿童BM 病情转归是多因素、多过程参与的结果，病情程度等均与患儿预后有关［14⁃15］。本研究进一步采用Logistic 回归方程控制病情程度后发现，CRP/PA、LDH 仍与BM 患儿预后相关，且CRP/PA+LDH 预测预后的AUC 为0.932，大于单独指标预测，客观说明此方案可为临床评估儿童BM 预后提供客观依据。但本研究不足在于CRP/PA、LDH 变化同样受多过程调控，其对应调控机制是否可作为临床治疗儿童BM 的新途径尚未明确，仍需后期继续探究。

综上可知，BM 患儿CRP/PA、LDH 显著升高且与病情程度密切相关，三者联合检测可为临床评估预后提供参考，便于及时完善治疗方案。