疏利少阳方治疗难治性抑郁症的疗效

韩庆林, 芦文娟, 李书迪

(河北省沧州中西医结合医院 心理科, 河北 沧州, 061001)

抑郁症是一种以情绪低落、悲观易怒、兴趣丧失、思维迟缓等为主要临床表现的精神障碍性疾病，严重者常伴有自杀、自残的倾向，对家庭及社会有严重负面影响[1]。调查[2-3]发现，全球不同国家的抑郁症患病率约为10%～15%, 随着社会的进步和生活压力的不断增加，抑郁症的发病率逐年上升。目前，临床抑郁症的治疗多以口服西药为主，如三环类抗抑郁药、单胺氧化酶及选择性5-HT再摄取抑制剂等，对大多数抑郁症患者均表现出一定治疗效果，但不良反应多且起效缓慢[4]。近年来，越来越多的新型抗抑郁药相继问世，但仍有部分难治性抑郁症患者对于现有的抗抑郁药物表现为治疗无效或疗效不完全[5]。中医药以调理阴阳气血和脏腑功能为治疗原则，加之不良反应少、安全性高，在临床抑郁症的治疗方面表现出独特的优势[6]。本研究选取80例难治性抑郁症患者为研究对象，观察疏利少阳方治疗难治性抑郁症患者的临床效果及对脑源性神经营养因子和神经递质水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年2月—2020年6月在河北省沧州中西医结合医院心理门诊治疗的难治性抑郁症患者80例为研究对象，利用随机数表法抽取样本，并将患者分为观察组与对照组，每组40例。观察组男23例，女17例，年龄22～70岁，平均(38.6±5.4)岁，病程4～49个月，平均(9.84±4.62)个月; 对照组男21例，女19例，年龄24～69岁，平均(37.16±6.25)岁，病程3～53个月，平均(10.63±5.43)个月。80例患者均按照研究方案完成相关治疗和检查，无脱落、中止病例，患者临床资料均完整, 2组患者性别、年龄、病程等一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。西医诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准标准第三版》中抑郁发作的相关诊断标准[7]。中医诊断参照《中医内科病证诊断疗效标准》[8]中郁病的相关标准，具体表现为精神不振、忧郁烦躁、胸闷胁胀、易哭易怒、失眠梦多、不思饮食等。纳入标准: ① 符合上述诊断标准者; ② 年龄20～70岁者; ③ 汉密顿抑郁量表17项版本(HAMD-17)评分≥20分，确诊为难治性抑郁症者; ④ 患者病程≥3个月者; ⑤ 患者及家属对本研究均已知情，并签署知情同意书。排除标准: ① 入院近1个月内曾服用过促肾上腺皮质激素类或单胺氧化酶抑制剂等抗抑郁药物者; ② 有严重自杀倾向者; ③ 合并脑器质性病变、癫痫或滥用药物者; ④ 合并严重心、肝、肾等脏器功能损伤，恶性肿瘤及多系统原发病者; ⑤ 妊娠或哺乳期妇女; ⑥ 依从性差，无法按医嘱服药者; ⑦ 对本研究药物无法耐受者。

1.2 方法

对照组给予盐酸帕罗西汀片(中美天津史克制药有限公司，国药准字H10950043)口服，初始剂量20 mg/d, 晨起顿服, 2周后根据患者情况适量增减药量, 2周均连续治疗8周。观察组在口服盐酸帕罗西汀片基础上加用疏利少阳方口服治疗，组方: 柴胡30 g, 当归15 g, 白芍15 g, 黄芩15 g, 半夏15 g, 茯苓15 g, 郁金15 g, 百合15 g, 合欢花15 g, 炙甘草15 g, 生姜12 g, 大枣12 g, 以上药物为1剂，水煎服后分早晚服用，每次约150 mL, 共连续服用8周。

1.3 观察指标

1.3.1 中医证候积分疗效评定: 参照《中医内科病证诊断疗效标准》[8]和《中药新药临床研究指导原则》[9]制定的中医证候评分表分别对患者治疗前后各项中医证候进行评分，包含精神抑郁、神志不安、善思多虑、胸闷胁胀、烦躁易怒、悲忧善哭、失眠多梦等评分项目，按照无、轻、中、重将每个证候分别记为0、2、4、6分，中医证候积分为各个证候评分之和。中医疗效判定: ① 临床痊愈为临床症状完全消失，中医证候积分降低>95%; ② 显著改善为临床症状明显改善，中医证候积分降低70%～95%; ③ 有效改善为临床症状有所好转，中医证候积分降低25%～70%; ④ 无效: 临床症状未见改善或加重，中医证候积分降低<25%。临床总有效率=(临床痊愈+显著改善+有效改善)/总例数×100%。

1.3.2 汉密尔顿抑郁、焦虑量表评分: 采用汉密尔顿抑郁量表17项版本(HAMD-17)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)分别对患者治疗前后的抑郁、焦虑程度进行评分，分值越高代表症状越严重。

1.3.3 SCL-90症状自评量表评分: 采用症状自评量表(SCL-90)对患者治疗前后的心理状况进行评估，该量表涉及思维、情感、意识、行为、生活习惯、饮食睡眠等多个维度，共90个条目，采用5级评分法进行评定(0分为无症状, 1分为轻度, 2分为中度, 3分为重度, 4分为极重度)，分值越高代表心理问题越严重。

1.3.4 实验室检测: 治疗前后分别采集患者空腹静脉血5 mL, 送至检验科进行检测，分别对患者血清/血浆中5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、神经肽Y(NPY)、P物质(SP)等神经递质和脑源性神经营养因子(BDNF)及BDNF亚型mBDNF、BDNF前体(proBDNF)、BDNF酪氨酸激酶受体B(TrkB)水平进行检测，检测方法为酶联免疫吸附法(ELISA), 其中NPY采用竞争ELISA法检测，其余指标均采用双抗体夹心ELISA法检测，检测试剂盒购自Gene Tex公司。

1.3.5 不良反应: 常规监测患者治疗期间血尿常规，肝、肾功能、心电图等，记录治疗期间不良反应。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组中医证候积分比较

2组盐酸帕罗西汀口服剂量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前，观察组中医证候积分为(28.32±5.06)分，对照组为(27.55±4.73)分，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组中医证候积分为(13.47±1.76)分，对照组为(17.20±2.12)分，均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组临床疗效比较

治疗后，观察组临床痊愈11例，显著改善17例，有效改善9例，无效3例; 对照组临床痊愈5例，显著改善12例，有效改善13例，无效10例。观察组临床总有效率为92.50%, 高于对照组的75.00%, 差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组HAMD-17、HAMA和SCL-90量表评分比较

治疗前, 2组HAMD-17、HAMA和SCL-90量表评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组以上量表评分均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组治疗前后HAMD-17、HAMA和SCL-90量表评分比较 分

2.4 2组神经递质水平比较

治疗前, 2组5-HT、NE、NPY、SP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组5-HT、NE、NPY水平均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后, 2组SP水平降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组患者治疗前后神经递质水平比较 ng/mL

2.5 2组患者脑源性神经营养因子及其相关因子水平的比较

治疗前, 2组患者的BDNF及其亚型mBDNF、proBDNF 和受体TrkB水平比较，差异均未见统计学意义(P>0.05), 具有可比性。治疗后, 2组患者的BDNF、mBDNF和TrkB水平均显著升高(P<0.05), 且观察组明显高于对照组(P<0.05); 而proBDNF水平显著降低(P<0.05), 且观察组明显低于对照组(P<0.05), 见表3。

表3 2组治疗前后脑源性神经营养因子及其相关因子水平比较 ng/mL

2.6 2组不良反应比较

治疗期间, 2组患者血尿常规、肝肾功能、心电图等均检测正常。观察组出现食欲减退的患者 2 例，恶心、呕吐1例，头痛、眩晕 1 例，口干 1 例，乏力1例，总不良反应发生率为15.00%; 对照组患者发生食欲减退3例，恶心、呕吐1 例，头痛、眩晕 1 例，口干 1 例，乏力 2 例，不良反应发生率为20.00%。观察组总不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

中医将抑郁症归于“脏躁”“不寐”等病症，中医认为，人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐[10]。《灵枢·邪客》曰: “心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”《内经》云: “脾在志为思，即思考、思虑，为五志之一。”《素问·至真要大论》有言: “诸气郁，皆属于肺。”肺藏魄，在志为忧，肺气不足或气机郁滞不畅，则失肃降，而生悲忧之志[11]。《素问·灵兰秘典论》曰: “肝者，将军之官，谋虑出焉。”《灵枢·脉经》曰: “人始生，先成精，精成而脑髓生。”肾主藏精，为一身阳气之根本，肾精不足，则脏腑功能衰退，脑神失养，髓海空虚[12]。可见，人体五脏与大脑情志、思维活动密切相关，心失所养、肝失疏泄、脾失健运、肺失肃降、肾精亏虚，均可导致患者出现心绪不宁、情绪低落、悲观厌世、易怒善哭等抑郁症状。此外，《素问·阴阳离合论》记载: “太阳为开，阳明为合，少阳为枢”，中医理论认为，少阳乃全身阳气出入之关键，可调控人体表里气机运行，控制阳气升降出入[13]。少阳经循行于人体居中之位，入里可贯通胸腹，联络脏腑，达表可通行上下，沟通阴阳，为人体枢纽之所在，如少阳枢机通利，则气血通畅、心境平和、精神畅快，反之，少阳不通，则气机阻滞、精神压抑，日久发为抑郁[14-15]。故本研究基于“少阳为枢”理论，将疏利少阳方用于难治性抑郁症的治疗，以调节五脏六腑功能，疏通和解少阳，从而使正气充盈，气血流畅，神思清明。

疏利少阳方源自《伤寒杂病论》的小柴胡汤，为和解少阳的主要方剂，经临床辨证、加减化裁而成，方中柴胡味苦微寒，入肝胆经，为少阳药，具有升阳解表，疏肝解郁之功效; 黄芩苦寒，益气养阴，燥湿化毒; 白芍、当归养血柔肝、和营止痛; 半夏、茯苓健脾和胃，益气宁心; 郁金、百合、合欢花清心解郁，行气安神; 生姜、大枣补脾和胃，养心安神; 炙甘草和中缓急，使诸药调和，共奏疏肝理气，解郁安神之功，可使上焦清明，中焦和胃，下焦通畅，进而邪气得解，少阳得和，阴阳、五脏、正邪平衡，临床上将其用以治疗抑郁症，效果显著。本研究结果显示，观察组治疗后临床总有效率高于对照组，其中医证候积分、HAMD-17、HAMA和SCL-90量表评分低于对照组，说明疏利少阳方用于难治性抑郁症的疗效显著，能够明显改善患者抑郁、焦虑情绪。

BDNF是维持大脑神经结构和功能稳定的重要蛋白，BDNF及其相关营养因子缺乏可导致脑神经可塑性受损，信号传导受阻，从而引发抑郁[16-18]。proBDNF和mBDNF是BDNF的2种亚型，文献[19-21]报道，重症抑郁患者的血清proBDNF水平较正常人明显升高，而mBDNF表达明显降低，给予抗抑郁药长期治疗能够明显提高血清mBDNF表达，并降低proBDNF水平。TrkB是BDNF的一种特异功能受体，能够与mBDNF高亲和性结合，诱发胞内段酪氨酸残基自磷酸化，起动神经细胞内多条下游信号通路转导，促进神经元生长、分化，加强突触可塑性[18]。研究[1, 22]发现，在抑郁症的发生、发展和治疗过程中均伴随着BDNF及其亚型mBDNF、proBDNF和其受体TrkB之间的动态平衡改变，可见深入探究 BDNF 及其相关因子的作用机制，对于临床抑郁症的诊疗有重要的意义。神经递质学说也被证实是抑郁症的重要发病机制之一，大脑区域神经受损时, 5-HT、NE等单胺类神经递质含量降低，诱发脑功能缺陷，从而引发抑郁。NPY、SP是脑内重要的神经肽类物质，可与单胺类神经递质相互作用，共同调控人体的情绪和应激反应，发生抑郁时，也伴随NPY与SP分泌紊乱[23-24]。本研究结果显示，观察组治疗后5-HT、NE、NPY水平和BDNF、mBDNF、TrkB水平均高于对照组，而SP和proBDNF水平均低于对照组，进一步证实了上述抑郁症的病理和生理机制。

综上所述，疏利少阳方对于难治性抑郁症的疗效显著，能够改善患者的抑郁、焦虑情绪，可能是通过调节机体脑源性神经营养因子和神经递质水平实现的。