基于数据挖掘分析中药内服治疗骨折术后肿胀的用药规律

陈 双, 周迎光

(1.南京中医药大学, 江苏 南京, 210023;2.南京中医药大学连云港附属医院/江苏省连云港市中医院, 江苏 连云港, 222004)

骨折患者术后易出现肢体肿胀不适，干预不及时可导致机体抗感染能力下降，术后愈合效果较差，甚至出现筋膜间室综合征，延长住院时间[1-2]。临床上应用药物能有效减轻肿胀，但长期使用所致的副作用较多，如长期使用七叶皂苷钠会导致血管损害和凝血障碍，甘露醇可引起水电解质紊乱及寒战、发热等不良反应[3]。近年来，中医药治疗骨折术后肿胀疗效显著，能有效避免不良反应的发生[4-5]。本研究采用数据挖掘技术对中医药治疗骨折术后肿胀的处方用药进行分析，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 检索方法

应用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WF)、维普数据库(VIP)、Pubmed等数据库，中文以“中药”“骨折术后”“肿胀”为主题词，英文以“Postoperative Period”“Fractures, Bone”“Administration, Oral”“Treatment Outcome”为主题词，检索时限为建库至2021年4月1日。

1.2 纳入标准

① 文献研究类型为临床随机对照研究; ② 骨折诊断明确[6], 并行手术治疗; ③ 干预方法以中药内服为主要治疗方法，单独或结合其他方法治疗骨折术后肿胀; ④ 明确给出中药处方及用量; ⑤ 随证加减的方药只记录其基础方; ⑥ 明确给出疗效判定标准。

1.3 排除标准

① 不符合纳入标准的方剂; ② 不以研究骨折术后肿胀为主的文献，如治疗髋关节周围骨折术后下肢深静脉血栓; ③ 无明确服法的方剂; ④ 动物实验研究、经验总结、验案报道、综述文献或资料不全的会议论文; ⑤文献作者、处方药味完全相同时，仅取1次。

1.4 数据规范

根据《中国药典》(2020版)[7]规范处方中的中药名称，如将“熟地”规范改写为“熟地黄”，“生米仁、薏米、生薏苡仁”规范改写为“薏苡仁”，“地必虫、地鳖虫”规范为“土鳖虫”，“银花、双花”规范为“金银花”，“苏梗”规范为“紫苏梗”等。

1.5 处方录入和数据提取

通过检索共获得文献299篇，最终纳入文献77篇，筛选得到有效处方78张，涉及中药128味。将规范后的中药处方录入Excel 2016软件，进行频次分析、性味归经分析; 应用IBM SPSS Statistics 23.0软件进行聚类分析; 应用IBM SPSS Modeler 18.0软件，基于Apiori法分别进行药物二阶、三阶关联规则分析，设置最低支持度为10%，最小置信度为80%, 最大前项数为2。

2 结 果

2.1 纳入药物频次分析

对128味中药进行频次分析，中药总使用频次为895次，使用频次最高为59次，最低为1次。排名前10味的高频次中药依次为当归、红花、桃仁、甘草、川芎、赤芍、牛膝、茯苓、生地黄、泽泻。见表1。

表1 频次≥10次的处方中高频次中药分布

2.2 中药性味、归经分析

将纳入的所有中药进行性味、归经分类，依次进行四气、五味及归经分析，结果显示治疗骨折术后肿胀处方中的药物药性以温性最多，热性最少，见表2; 药味以甘、苦、辛为主，见表3; 归经以肝、脾、心、肾经为主，见表4。

表2 纳入文献的所有中药药性分析

表3 纳入文献的所有中药药味分析

表4 纳入文献的所有中药归经分析

2.3 高频药物聚类分析

对使用频次≥10次的29味中药进行聚类分析，使用平均联接(组间)的谱系图，重新标度的距离聚类组合，见图1。参考《中国药典》(2020版)[7]、《中药学》[8]，高频中药可划分为7类: 活血祛瘀类药，为赤芍、生地黄、红花、桃仁、当归、川芎、甘草; 补气利水类药，为黄芪、白术、茯苓、泽泻、猪苓、桂枝、丹参; 活血止痛类药，为乳香、没药、苏木、三七、陈皮、土鳖虫; 补肾强骨类药，为续断、骨碎补、熟地黄; 调经通络类药，为泽兰、大黄、地龙; 调补肝肾类药，为牛膝、白芍; 行气止痛类药，为延胡索。高频药物主要为活血化瘀与补气利水药物，见表5。

图1 高频药物聚类分析树状图

表5 高频药物聚类分析结果

2.4 药物关联规则分析

对高频药物进行关联分析，得到其网络关联规则图(图2)。对高频药物分别进行二阶、三阶关联规则分析。结果显示，二阶关联分析中支持度最高的是当归-红花，支持度为64.103%, 置信度为90.000%, 支持度前10的二阶关联分析结果见表6。三阶关联分析中支持度最高为桃仁-红花-当归，支持度为57.692%, 置信度为82.222%, 支持度前10的三阶关联分析结果见表7。

图2 高频药物关联规则分析网状图

表6 高频药物二阶关联规则

表7 高频药物三阶关联规则

3 讨 论

伤科肿胀属中医“水肿”“筋伤”范畴。中医对伤科肿胀的病机早有记载。《素问》[9]曰: “气伤痛，行伤肿。故先痛而后肿者，气伤形也; 先肿而后痛者，形伤气也。”《普济方·折伤门》[10]曰: “若因伤折，血动经络，血行之道不得宣通，瘀积不散，则为肿、为胀。”《血证论》[11]提出“瘀血化水，亦发水肿，是血病兼水也。”气与血、瘀与水确有紧密联系。暴力外伤波及筋骨，损伤局部经络，气机运行不利，血运离经，聚集脉外则为肿; 气血瘀阻，脏腑功能失调，津液输部不畅，外溢肌肤则肿更甚[12-13]。因此，骨折术后肿胀病机从属“气滞血瘀，瘀水内结”，唯有正确辨证，方能遣方有效。

本研究纳入78篇文献，涉及中药128味，高频药物主要为活血化瘀与补气利水类; 性味、归经分析结果显示药性以温性最多，温性具有温经通络、补火助阳的功效; 药味以甘、苦、辛味为主，甘味药有补益、和中、缓急止痛的作用，苦能泄能燥，辛能行气行血; 归经以肝、脾、心、肾经为主，瘀血留滞机体，损伤于内，多种脏腑功能失调，应重视调心肝，补脾肾。张景岳认为水气同类，互生互化，气机失调，气不能温化行水，则发水肿[14], 故而肿胀宜治水治气。研究[15]发现活血散瘀汤能明显改善胫腓骨骨折术后肿胀，减轻局部疼痛，缓解患者不良情绪，加速患肢康复。周升伟等[16]采用活血化瘀、补气利水法治疗下肢骨折术后肿胀，并与甘露醇组进行比较，结果发现中药组肢体肿胀改善明显，不良反应较少。因此，治疗骨折术后肿胀应重视调理肝、脾、肾，尊崇“活血化瘀，补气利水”之法。

药物关联规则分析结果显示，支持度和置信度较高的药对有当归-红花，红花-当归配伍桃仁，红花-桃仁，当归-桃仁。现代药理研究[17]表明，桃仁-红花药对的提取物可干预血流动力学和血细胞聚集，其多项靶点可有效抗凝血，调控细胞增殖和凋亡。当归的主要成分包括藁本内酯类、阿魏酸、多糖、苯丙素、黄酮类等物质，具有改善血液循环、消炎镇痛及降低胆固醇等作用[19-20]。本研究将高频药物聚类分析，结果显示活血化瘀与补气利水药数量最多，均为7味，分别是活血祛瘀类药物如赤芍、生地黄、红花、桃仁、当归、川芎、甘草，即桃红四物汤加减，补气利水类药如黄芪、白术、茯苓、泽泻、猪苓、桂枝、丹参，即五苓散加减。聚类分析结果显示，临床上运用桃红四物汤治疗伤科肿胀时，多将原方中熟地黄改为生地黄，白芍则改为赤芍。桃红四物汤具有调节炎症因子和细胞凋亡的作用，能有效改善骨折早期血液流变学和软组织损伤[21-22]。患者术后营血不足，津液亏耗，津血同源，皆属于阴，营阴不足则生热。现代医学[23]认为吞噬细胞吞噬坏死细胞的蛋白质分解产物后，释放出致热原引起术后应激性低热。生地黄性寒味甘，育阴生津，清热不伤阴; 赤芍性微寒味苦，散瘀止痛，善泄血分郁热[24], 两药协同增效，共奏活血化瘀、凉血养阴之效。五苓散具有利水渗湿、温阳化气的作用，其药理机制是抑制机体炎症反应，调节机体免疫功能及调控细胞凋亡通路，有效治疗水肿诸症[25]。气为血之帅，血为气之母，黄芪伍白术补脾益气，使得气生助血行，血行则水利。黄芪-白术药对可调节免疫炎症反应，改善肾系膜细胞的异常增殖和凋亡[26], 协同五苓散发挥利水消肿的功效。因此，桃红四物汤合五苓散治疗伤科肿胀具有显著疗效。

本研究仍存不足之处: 对处方中药物未行量效关系分析，临床相关性未行系统分析; 相关的国外文献较少；纳入的文献质量未行客观评价。总之，骨折术后肿胀病机为“气滞血瘀，瘀水内结”，治法尊崇“活血化瘀，补气利水”，选方重视“桃红四物汤合五苓散”。