NLR和MHR及二者联合在诊断冠心病患者行经皮冠状动脉介入术后发生支架内再狭窄中的应用价值▲

马伟利 刘奇峰 宝凤梅 蔡 颖 张凤梅

(1 辽宁省朝阳市中心医院心内科，朝阳市 122000，电子邮箱：maweili1979@126.com；2 锦州医科大学附属第一医院心内科，辽宁省锦州市 121000)

随着生活方式的改变及人口老龄化，我国冠心病的发病率和死亡率逐年增高[1]。近年来，冠心病的治疗虽然取得了一定的进展，但经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)仍然是目前严重冠状动脉狭窄最为有效的治疗方法。然而PCI后支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)严重影响了治疗效果，已越来越受到人们的关注[2-4]。因此，寻找一种简单、有效的指标用于预测ISR成为研究热点。研究显示，炎症反应在ISR的发生和发展中起着重要的作用，而作为新型炎性指标，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte to HDL-C ratio，MHR)与冠状动脉性疾病关系密切[5-7]，但目前有关两者与ISR之间关系的研究尚少，尤其是两者联合对ISR的诊断，预测价值尚不明确。本研究探讨PCI后NLR和MHR水平及二者联合对冠心病患者PCI后ISR诊断的可行性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年7月至2018年12月于朝阳市中心医院心内科诊治的230例冠心病患者作为研究对象。其中稳定性心绞痛患者32例、急性冠脉综合征患者198例，男性151例、女性79例，年龄为39～76(58.97±9.13)岁。纳入标准：所有患者均为首次行冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)术， 根据CAG结果判断至少存在一支血管直径狭窄≥75%(左主干狭窄≥50%)；均行PCI术，成功置入药物洗脱支架，并完成随访及CAG复查。排除标准：既往有急性心肌梗死病史者；合并严重心、肝、肾功能不全者；既往曾行PCI或冠状动脉旁路移植术者；家族性血脂异常者；外周血管性疾病者；肿瘤及免疫性疾病者；PCI术后未能规律服药者。所有研究对象均对本研究内容知情。研究方案及知情同意书均经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法 所有患者均置入雷帕霉素药物洗脱支架，并记录患者冠状动脉血管病变情况及置入支架情况。患者术后服用氯吡格雷或替格瑞洛时间≥1年，长期服用拜阿司匹林、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂类药物及他汀类调脂药物。

1.3 随访及ISR的判断 术后随访1年，记录随访检查结果、是否发生不良事件、是否规范服药等情况。随访过程中，如患者出现心绞痛、心肌梗死等情况，必要时可随时复查CAG；无症状发作者，术后1年复查CAG。ISR的判断标准为：CAG结果提示置入的支架内或支架前后5 mm范围内狭窄程度大于等于参考管腔直径的50%。根据术后ISR发生情况将患者分为ISR组36例和无ISR组194例。

1.4 临床资料的收集

1.4.1 一般资料：记录所有患者的性别、年龄、体重、身高、糖尿病及高血压病史等资料，并计算体质指数[体重(kg)/身高2(m2)]。

1.4.2 血清学指标的检测：复查CAG时，所有患者于入院第2日清晨采集空腹12 h静脉血，标本置于肝素抗凝管中，部分标本行血常规检查，部分标本离心后取血清，行总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、B型利尿钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、尿酸等指标的检测，由我院检验中心完成。

1.4.3 超声心动图的检测：所有患者于复查CAG前1 d行超声心动图检查。采用通用电器公司生产的Vivid E95彩色多普勒超声诊断系统进行检查，由同一技师操作。患者取左侧卧位，经胸骨旁长轴切面测定左室舒张末内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDd)、取心尖四腔心切面，采用改良Simpson′s法测定左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)，连续测定3次，取平均值。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料以(x±s)表示，计数资料以例数(百分比)表示，采用多因素Logistic回归模型分析相关指标与PCI后ISR的相关性。采用MedCalc软件绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线，分析MHR、NLR及两者联合因素对ISR发生的诊断价值，并采用z检验对曲线下面积(area under the curve,AUC)进行两两比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 与冠心病患者PCI后发生ISR相关的因素 以PCI后是否发生ISR作为因变量，将可能影响ISR的因素作为自变量，包括年龄、男性、吸烟、糖尿病、高血压病、体质指数、心绞痛类型、急诊PCI情况、病变情况、植入支架情况(支架数量、支架长度、支架直径)、血清学指标及心超检测指标，进行Logistic多元回归分析，赋值情况见表1。结果显示合并糖尿病、LVEDd增大、MHR及NLR升高均与PCI后发生ISR相关(均P<0.05)，见表2。

表1 变量赋值情况

表2 Logistic多因素回归分析结果

2.2 NLR、MHR及二者联合对冠心病患者PCI后发生ISR的诊断价值 运用SPSS 22.0软件通过Logistic模型分析得出联合因素的变量。运用MedCalc统计软件绘制NLR、MHR及联合因素对PCI后ISR诊断效能的ROC曲线。结果显示，三者预测PCI后发生ISR的AUC均>0.7(均P<0.05)。联合因素的AUC大于NLR、MHR(z=2.105，P=0.032；z=1.767，P=0.043)，而NLR与MHR的AUC差异无统计学意义(z=0.198，P=0.843)。见表3及图1。

图1 MHR、NLR及二者联合诊断PCI后发生ISR的ROC曲线

表3 NLR、MHR及二者联合对冠心病患者PCI后发生ISR的诊断效能

3 讨 论

目前，PCI已经成为冠心病最主要、最有效的治疗方法。然而，即使应用第二代药物洗脱支架，术后行规范抗血小板、调脂等治疗，仍有10%左右的患者术后发生ISR[8-9]。因此，ISR至今仍是临床医师面临的重要问题[10]。本研究观察的230例行PCI治疗的冠心病患者中共有36例出现ISR，ISR发生率(15.65%)较高，其原因可能是本研究纳入的人群并不是我院所有行PCI的患者，部分无临床症状患者因不愿意行侵入性检查而不纳入，而此部分患者ISR发生可能性小。

近年来，白细胞及其亚群作为新兴的炎症指标越来越受到关注[11]，其中中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎症相关细胞已被证实与动脉硬化性疾病的发生和发展及其预后相关。NLR及MHR均为与白细胞相关的新型复合炎症指标[12-13]，两者均为两种炎性指标的比值，避免了血容量等因素对绝对值的影响，较单一指标更稳定，也更具临床意义。PCI后受损的血管内皮中聚集大量的炎症介质，启动炎症反应，中性粒细胞是参与及控制炎性反应的重要白细胞亚群之一，其数目的增加常与炎症反应的发生、进展及严重程度相关[14-15]。淋巴细胞是机体免疫功能的重要组成部分，炎症反应时其增殖功能受损、凋亡加速，同时体内儿茶酚胺及皮质醇激素应激性增加，可导致淋巴细胞进一步减少[16]。因此，NLR是一种同时反映这两个重要系统的炎症指标，具有较好的临床价值。单核细胞是各种炎性细胞因子的来源，参与炎症反应的发生、发展。激活的单核细胞能够识别各种炎症细胞及致炎因子，并与损害的血管内皮及血小板相互作用，进入血管内膜后转化为巨噬细胞及泡沫细胞，加剧炎症反应，促进ISR甚至血栓形成[17]。HDL-C可清除多余胆固醇，抑制泡沫细胞的形成，从而防止动脉粥样硬化的发生；其还可抑制各种趋化因子的产生，从而抑制单核细胞激活及相关的炎症反应发生[18]；此外，其能通过阻碍巨噬细胞和LDL-C分子氧化的迁移起到抗炎抗氧化作用。因此，MHR升高同时反映了组织炎症反应的增强以及抗炎抗氧化能力的下降，是一种较理想的炎症指标。本研究结果显示，校正相关因素后，MHR和NLR均与冠心病患者PCI后发生ISR相关(均P<0.05)。 ISR的发生机制复杂，影响因素较多[2,19]，但术后持续存在的炎症反应一直被认为是ISR发生和发展的重要影响因素[20-21]。PCI对血管壁的损伤以及长期机械性刺激可激活内皮细胞、中性粒细胞、单核细胞、平滑肌细胞及其他细胞，这些细胞迁移至受损部位，促使多种炎症介质合成并释放，引起急慢性炎症反应，而这些炎症因子进一步促使白细胞和血小板迁移以及平滑肌细胞增殖与迁移，进而导致 ISR的发生。因此，冠心病患者PCI术后炎症指标MHR和NLR升高者发生ISR的可能性更大。 我们进一步采用ROC曲线分析NLR、MHR对冠心病患者行PCI后发生ISR的诊断效能，其AUC分别为0.728、0.715，提示二者均具有一定的诊断价值；而二者联合的AUC大于NLR和MHR(P<0.05)，表明二者联合对冠心病患者行PCI后ISR具有更优的诊断价值。

总之，对于冠心病患者行PCI后发生ISR的诊断，相较于“金标准”CAG，炎症指标NLR和MHR具有相对无创、方便、快捷、价格低廉等优点。NLR和MHR及二者联合或可用于临床对冠心病患者行PCI后发生ISR的初步判断。