不同营养评分系统对胃癌根治术预后的预测价值分析

胡雄辉，杨 勇，李 鑫，蒲国士，陈 渝，喻 培

0 引 言

虽然近年来胃癌的发病率和死亡率呈下降趋势，但它仍然排在全球癌症致死率的第三位，临床预后仍然较差[1]。目前，虽然TNM分期系统被认为是最好的生存预测方法，但在临床上经常看到具有相同TNM分期并接受相似治疗的患者，临床结局却差异很大[2]。这也提示单靠TNM分期，并不能提供完整的临床信息。因此，需要新的更高效的方法来预测胃癌患者预后，并指导其个体化治疗。越来越多的证据表明，营养不良在胃癌及其他恶性肿瘤中很常见，且与肿瘤进展相关，会显著增加术后并发症的发生[3-4]。此外，营养不良会降低患者生活质量，延长住院时间，加速肿瘤进展，缩短生存时间。因此，所有癌症患者术前都应接受营养筛查，评估营养不良风险，制定最合理的营养干预手段[5-6]。预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)、营养控制状态评分(controlling nutritional status，CONUT)、那不勒斯预后评分(Naples prognostic score，NPS)是临床常用的三种营养不良评估系统，有研究表明，它们与胃癌根治术后短期及长期预后相关[7-9]。但是，哪种营养评分系统在接受胃癌根治术的胃癌患者中有更好的预后预测价值，仍有待证实。因此，本研究旨在比较不同的营养评价系统对胃癌根治术后短期及长期预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2009年1月至2014年6月在达州市中西医结合医院普外科行胃癌根治术的218例患者临床病理资料。纳入标准：①病理确诊为原发性胃癌；②术前影像学检查排除远处转移；③术后病理学确认为R0根治性切除。排除标准：①术中或术后确认有腹膜或远处转移；②残胃癌或已经内镜下治疗的胃早癌；③临床病理数据不完整。术后2年内，每3个月门诊随访1次，2年以上，每6个月门诊或电话随访1次，直至死亡或脱访，最后一次随访时间为2019年6月。患者返院门诊复查时行体格检查、血液学检测、影像学和(或)内镜检查。总生存期定义为手术当天至死亡或脱访时间。所有患者均在同一治疗团队下施行腹腔镜辅助或开腹标准D2根治术。根据美国肿瘤联合会(AJCC)第八版胃癌 TNM 分期系统对胃癌患者进行重新分期。进展期胃癌患者术后应用以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的辅助化疗(奥沙利铂+卡培他滨/替吉奥)。

1.2 方法收集入组患者一般资料，包括：年龄、性别、TNM分期、肿瘤大小、肿瘤位置、手术方式、术后并发症等临床病理数据。实验室检测数据包括术前1周内血清白蛋白(ALB)、总胆固醇水平、总外周淋巴细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞计数。根据患者术前1 周内的化验结果计算 PNI值，计算公式为:

PNI=血清白蛋白值 (g/L)+ 5×外周血淋巴细胞总数 (×109/L)

采用受试者工作特征曲线 (ROC) 计算 Youden指数，公式为Youden指数=敏感度+特异度-1。Youden指数最大时对应PNI值为界值。应用 5 年生存作为终点绘制 ROC曲线，所对应PNI值的界值为45.25，因此分为高PNI组(≥46)及低PNI组(<46)[10-11]。CONUT评分是根据血清白蛋白、血总胆固醇水平和总外周淋巴细胞计数计算得出，分为低CONUT组(≤2)及高CONUT组(>2)[8]。依据血清白蛋白水平、总胆固醇水平、淋巴细胞-单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)、中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)计算NPS得分，分为低NPS组(≤1)及高NPS组(>1)[9]。统计术后30 d内并发症及死亡事件，依据Clavien-Dindo分级分为Ⅰ～Ⅴ级，Ⅰ～Ⅱ级定义为轻微并发症，Ⅲ～Ⅴ级定义为严重并发症[12]。

2 结 果

2.1 一般资料218例患者的临床病理资料见表1。

表1 行胃癌根治术的218例患者的临床病理资料

2.2 营养评分与胃癌术后并发症发生分析在术后30 d内，本组共有31例(14.2%)患者发生术后并发症，其中22例(10.1%)发生轻微术后并发症(Clavien-Dindo I～Ⅱ级)，9例(4.1%)发生术后严重并发症(Clavien-Dindo III～V)，其中死亡2例。经分析显示，高CONUT和高NPS与术后严重并发症相关(P<0.05)，而低PNI与术后严重并发症不相关(P=0.121)，见表2。

表2 营养评分与胃癌术后并发症发生分析(n=218)

2.3 Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析本组患者5年生存率为44.5%。Cox风险比例模型单因素回归分析显示，低PNI、高CONUT、高NPS与术后长期生存相关。其他相关因素包括年龄，肿瘤大小、T分期、淋巴转移(P<0.05)。进一步行多因素回归分析发现营养评分系统中只有低PNI是预测因素(P=0.031)，低PNI是影响胃癌术后总体生存的危险因素。其他预测因素还包括年龄、肿瘤大小、T分期、淋巴转移(P<0.05)，见表3。

表3 影响胃癌术后患者总生存时间的单因素及多因素回归分析

2.4 Kaplan-Meier生存分析结果显示，低PNI者的5年生存率为33.3%，显著低于高PNI者的52.8%(P<0.05)。另外，根据TNM分期进行分层分析，在TNM分期Ⅲ期患者中，低PNI者5年生存率明显低于高PNI者，提示PNI评分中营养状况越差，远期预后越差，差异有统计学意义(P<0.05)，而在TNM分期Ⅰ和Ⅱ患者，能看到同样的趋势，但差异无统计学意义(P=0.115；P=0.284)。见图1。

a:TNM Ⅰ～Ⅲ期；b:TNM Ⅰ期；c:TNM Ⅱ期；d:TNM Ⅲ期

2.5 不同评分系统的预测效能评估计算不同营养状况评分预测总体生存的ROC曲线下面积(AUC)，得到PNI、NPS、CONUT的AUC分别为0.630(95%CI:0.564～0.714,P<0.001)、0.596(95%CI:0.521～0.672,P=0.014)、0.573(95%CI:0.497～0.648,P=0.046)，且PNI与NPS、PNI与CONUT之间AUC比较差异均有统计学意义(P<0.05)，提示，PNI评分系统在胃癌术后5年生存的预测效能方面优于NPS及CONUT。见图2。

图2 PNI、NPS、CONUT评分系统预测胃癌根治术后患者总体生存的ROC曲线

3 讨 论

肿瘤患者的短期和长期预后受许多因素影响，越来越多的研究表明肿瘤预后与营养相关[13-14]。既往的研究表明，营养不良与术后并发症的发生、肿瘤进展密切相关，会降低术后生活质量，影响长期生存。因此，各种不同的营养评价系统层出不穷，需要寻找更优的评价手段。近几十年，有研究发现某些血液学检查结果，比如低淋巴细胞计数、低血清白蛋白水平与很多肿瘤预后不良相关，同时，将多个血液学指标整合后形成一个评价模型可以显著提高预测价值。PNI、NPS、CONUT营养评分系统都建立在白蛋白水平、淋巴细胞计数、血清胆固醇、外周血淋巴细胞-单核细胞比值(LMR)、中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)等基础之上，是目前常用的三种营养评分系统，而且它们已经成功应用于多种肿瘤的预后预测中，包括胃癌[15-16]。因此，本研究分析了这三种营养评分系统在胃癌根治术后短期和长期预后预测中的优缺点。

Yang等[16]指出低PNI是胃癌术后发生并发症的危险因素。Ryo等[17]指出高CONUT评分与术后肺炎发生及住院时间延长相关。Galizia等[9]发现低NPS患者术后发生并发症概率更大。Clavien-Dindo并发症分级系统是目前最常用的并发症分级统计方法，因此，本研究采用此分级系统使数据分析更准确[12]。本研究发现，高CONUT及高NPS的胃癌患者严重并发症(Clavien-Dindo grades Ⅲ～V)的发生率更高，说明在术后短期预后预测效能方面，CONUT、NPS优于PNI。因此，在临床中对于高CONUT和高NPS患者，医师需详细知情告知术后发生严重并发症风险。同时，医师需要更加关注术前营养状况改善，术后早期患者需要更仔细的护理及治疗，以预防术后早期可能出现的并发症风险。

在最近几十年，研究者们逐渐把焦点从肿瘤本身转移到肿瘤之外，特别是患者的营养状况和疾病状态。5年生存率是评价胃癌患者长期预后最重要的指标。之前的研究表明，低PNI、高CONUT、高NPS患者可能存在营养不良、免疫力低下状况，这些因素都会导致术后疗效变差[8,18-19]。在本研究中，虽然在单因素分析中，PNI、CONUT、NPS均与5年生存相关，但多因素生存分析中，只有低PNI是影响胃癌术后总体生存的危险因素。低PNI患者5年生存率明显低于高PNI者，特别是在TNM分期Ⅲ期的患者中，差异更显著。进一步分析表明，PNI的AUC值较NPS和CONUT更大，与多因素分析的结果一致。因此，基于以上结果，我们认为，PNI在胃癌患者长期预后的预测效能中优于CONUT和NPS，可以在胃癌术后疗效的个体化预测与指导治疗中发挥重要作用。

本研究旨在比较三种不同营养评分系统在胃癌根治术预后中预测的效能。但本研究也存在一些局限：第一，数据是来自单中心的回顾性研究，因此结果需要前瞻性研究进一步证实；第二，仅包括了PNI、CONUT、NPS三种常见的评分系统，其他预测参数，例如SMI、改良GPS等并没有纳入研究分析；第三，部分临床资料不完善的患者被排除在外，可能造成偏倚。总之，本研究结果表明，CONUT、NPS是胃癌根治术后短期严重并发症的危险因素，PNI是影响术后长期生存的危险因素，临床上可将其作为判断预后的因素之一，进而指导治疗。