尿戊糖素水平与绝经后骨质疏松症患者骨密度相关性研究

杨龙江 刘四清 孙景景 胡翠萍

海军特勤疗养中心三区门诊部，山东 青岛 266071

骨质疏松症是一种全身性骨代谢疾病，主要由体内钙、磷代谢异常引起的骨密度降低和骨微结构破坏引起[1]。随着我国人口老龄化的日益严重，骨质疏松症的患病率逐年上升。骨质疏松症已成为患者骨折甚至死亡的重要原因，但临床上尚无有效的诊断方法。在用于检测组织糖氧化的几种生物标志物中，戊糖素是一种完善的分子间交联高级糖化终产物，可用作总高级糖化终产物形成的替代标记[2]。该化合物在骨骼的胶原纤维中非酶促形成，并随着年龄的增长而积累[3]。实际上，尿戊糖素会随着年龄的增长而增加[3]，并预测骨折风险[4]。这些结果表明尿戊糖素可能在发展的潜在机制中起着重要作用。为了进一步揭示不同生物学因素与患者病情的关系，本研究分析了在我院治疗的绝经后骨质疏松症患者尿戊糖素水平的变化，并探讨了其与骨密度的关系。

1 材料和方法

1.1 研究方案

本研究随机选取2016年4月至2019年5月在我院就诊的年龄在50～65岁的绝经后骨质疏松症患者80例为观察组。所有患者均符合WHO推荐的绝经后骨质疏松症诊断标准[5]。排除标准：癌症，骨质疏松症的继发性原因(例如库欣病、甲状腺机能亢进症、克罗恩病或类风湿性关节炎)，代谢性疾病如糖尿病、甲状腺疾病、高钙血症或低钙血症，严重心血管疾病或肾衰竭。使用可能改变骨代谢或转换多种骨质疏松症药物的药物治疗的妇女被排除在研究之外。在整个试验期间，禁止使用双膦酸盐、甲状旁腺激素、氟噻嗪、雷奈酸锶、降钙素、睾酮、全身糖皮质激素或合成代谢类固醇以及研究药物以外的任何研究性治疗。根据年龄和体重匹配选取同期在我院接受体检的50～65岁女性健康志愿者80名为对照组，排除骨质疏松症等骨科疾病，其他排除标准与观察组相同。这项研究得到了医院伦理委员会的批准，所有受试者都签署了知情同意书。

1.2 检测标准

禁食过夜后第二天早上采集空腹静脉血5 mL和尿液10 mL。血液自然抗凝后和尿液以3 000 r/min离心10 min。收集上清液，使用定量夹心酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(Human Pentosidine ELISA Kit；MyBioSource Inc.，San Diego，CA，USA)测量尿戊糖素水平。通过自动生化分析仪(Olympus，Tokyo，Japan)测量空腹血糖、总胆固醇和甘油三酯的水平。使用罗氏商业试剂盒通过电化学发光免疫法(Cobas e601自动免疫分析仪，德国罗氏，德国)检测骨转换标志物：Ⅰ型胶原氨基端延长肽(procollagen type Ⅰ aminoterminal propeptide，P1NP)和β-Ⅰ型胶原羧基端肽(cross-linked C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX)的水平。使用双能X射线吸收法(GE，USA)测量受试者的腰椎(L1-4)、股骨颈和Ward三角的骨密度。

1.3 统计学分析

数据采用SPSS 21.0版进行统计分析。采用均数和标准差进行定量数据分析。经t检验比较两组患者尿戊糖素和骨密度。采用Pearson相关分析和逻辑回归分析，分析尿戊糖素水平与骨密度之间的相关性。在校正其他因素后进行了多元回归分析以确定每个独立变量的影响。P<0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

研究显示，绝经后骨质疏松症组和绝经后正常骨密度组的年龄、身高和体重不具有差异性(P均>0.05)；而血糖、腰椎、股骨颈和Ward三角的骨密度、P1NP、β-CTX和尿戊糖素水平比较，差异有统计学意义(P均<0.05)；在两组受试者中，绝经后骨质疏松症组尿戊糖素水平明显低于正常骨密度组(P<0.05)。在不同的亚组中，正常BMD的女性中其血糖水平更低(P<0.05)。然而，在BMD不同的受试者中没有观察到总胆固醇和甘油三酯之间的差异(P>0.05)。详见表1。

表1 研究对象的基本特征

进一步探索尿戊糖素与绝经后骨质疏松症患者相关参数的相关性，使用Spearman相关分析后发现尿戊糖素水平与腰椎、股骨颈和Ward三角骨密度呈负相关；和骨形成指标P1NP和骨吸收指标β-CTX水平呈正相关，但未发现与甘油三酯、血糖和总胆固醇的相关性，见表2。

表2 绝经后骨质疏松症患者尿戊糖素与相关参数的相关性

多元回归分析如表3所示。因变量为尿戊糖素水平，自变量为年龄、BMI、腰椎、股骨颈和Ward三角骨密度、血清P1NP、β-CTX、总胆固醇、甘油三酯和血糖水平。在校正其他因素后，多元回归分析结果表明，腰椎、股骨颈和Ward三角骨密度和血清P1NP、β-CTX是OP患者尿戊糖素水平的独立预测因子。

表3 OP患者的多元回归结果

3 讨论

骨质疏松症以骨强度下降为特征，是老年人的一种严重的病态，因为它干扰患者的日常生活活动，并与生活质量降低密切相关。流行病学研究表明，每万人中有223～333人可能患有骨质疏松症[6]。骨质疏松症的发病率在中老年人或内分泌激素代谢紊乱的人群中较高[7]。一项国外大型研究表明，大约15%的50多岁的白人和70%的80岁以上的白人都受到了影响，而且女性比男性更常见[8]。发达国家的诊断结果表明，2%～8%的男性和9%～38%的女性患有骨质疏松症[9]。骨质疏松症患者发展为非创伤性椎体骨折，发生骨质疏松性骨折后，患者需要长期治疗或护理骨质疏松，以防止进一步骨折或维持他们的日常生活活动；早期发现评估骨质疏松症的风险对于预防骨质疏松骨折极为重要。在骨折的各种危险因素中，年龄增长和BMD降低具有特殊意义。本研究表明，与对照组相比，OP患者的尿戊糖素水平显著升高，且血清P1NP和β-CTX水平显著升高。尿戊糖素水平与血清P1NP和β-CTX水平呈正相关，尿戊糖素与腰椎、股骨颈和Ward's三角BMD呈负相关，但血清尿戊糖素水平与年龄、BMI、血清总胆固醇、甘油三酯和血糖之间无显著相关性。

先前研究曾报道，骨的胶原蛋白特性是确定骨强度的重要因素[10]，因为>90%的骨基质蛋白由胶原纤维组成[11]。骨强度取决于胶原蛋白交联的酶促形成[12]。另一方面，胶原酶交联的非酶促形成是由高级糖基化终产物(AGE)产生的，该产物是可还原糖在骨组织中积累的结果[13]。戊糖素(胶原蛋白中AGE的一种交联)的增加与骨质疏松骨折的发生有关[14-15]。在本研究中，绝经后骨质疏松症患者的尿戊糖素显著高于正常骨密度的水平。由于本研究的设计本质上是横断面的，因此无法讨论尿戊糖素与骨密度之间的因果关系。进一步研究发现尿戊糖素与腰椎、股骨颈和Ward's三角BMD呈负相关，因此可以认为尿戊糖素升高预示着BMD有降低风险。

为了评估胶原蛋白和骨骼特性之间的关系，有必要了解骨骼中胶原蛋白形成的过程。最初通过在相邻胶原分子之间形成共价交联来实现新形成的胶原纤维的稳定性。胶原蛋白交联可分为以下两种类型：(1)赖氨酸羟化酶和赖氨酰氧化酶控制的交联(酶交联)；(2)糖化或氧化诱导的晚期糖基化终点(AGE)产品交联(非酶促交联)[16]。酶促交联可以改善骨强度[17]，因此本研究检测骨代谢指标P1NP和β-CTX水平，可以反映骨重建过程中胶原蛋白合成情况；结果显示尿戊糖素水平与血清P1NP和β-CTX水平呈正相关。这也证实了尿戊糖素浓度与骨强度呈负相关[18-19]。因此，尿戊糖素测定在骨质疏松症分类中的临床意义是一致的。

然而，本研究与一些局限性有关。首先，患者数量相对较少，这可能会影响结果的稳定性。其次，目前的人口主要由门诊患者组成，这可能产生了选择偏倚，需要进一步评估更大样本以评估不同人群尿戊糖素水平和骨密度之间的相关性。第三，没有观察其他影响骨质疏松性症的危险因素。

总的来说，本研究结果表明尿戊糖素水平升高可能是骨质疏松症的潜在危险因素。