阿帕替尼联合多西他赛及顺铂二线治疗晚期食管癌的疗效

李亚星，刘兴祥，刘翠霞，华 璐*

(1.泰州市人民医院肿瘤科，江苏泰州 225300；2.泰州市人民医院消化内科，江苏泰州 225300)

食管癌(esophageal cancer)是世界上第八大最常见的恶性肿瘤，具有较高的死亡率，是癌症相关死亡的第六大原因[1]。当症状出现并明确诊断时，多数食管癌患者已处于晚期。因此，尽管诊断工具、手术技术和围手术期护理有所进步，但患者预后仍较差，5年生存率<25%，相当一部分患者会发生远处转移[2-3]。临床上将食管癌分为食管腺癌(AC)和食管鳞状细胞癌(SCC)两种组织学亚型[4]。血管生成是肿瘤生长的关键过程[5]。分子病理学研究表明，约44.43%的SCC患者血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达呈阳性，且VEGF高表达的患者死亡风险高于VEGF低表达的患者[6]。阿帕替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)，通过特异性作用于VEGF受体2(VEGFR-2)发挥抗肿瘤作用[7]。Ⅱ期临床试验表明，阿帕替尼可以延长两种及以上化疗方案治疗失败的转移性胃癌患者的总生存率(OS)[8]。但很少有报道评价阿帕替尼联合多西他赛及顺铂(DP方案)在晚期食管癌患者二线治疗中的疗效和安全性。本研究主要对比阿帕替尼单用与阿帕替尼联合DP方案在食管癌中的效果及安全性，为食管癌的治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取泰州市人民医院2015年1月-2020年12月收治的60例一线化疗失败的食管癌患者，按随机数字表法分为阿帕替尼组(A组)和阿帕替尼联合DP方案组(B组)，每组30例。A组男性19例，女性11例；年龄50～77岁，平均年龄(55.24±3.15)岁；体重40～85 kg，平均体重(60.22±14.77) kg；AC患者1例，SCC患者29例。B组男15例，女15例；年龄44～75岁，平均年龄(56.72±3.53)岁；体重45～82 kg，平均体重(62.13±15.24) kg；AC患者1例，SCC患者29例。两组患者性别、年龄、肿瘤类型差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究获得本院伦理委员会批准通过。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)病理诊断确诊为食管癌，CT检查有局部复发者；(2)应用紫杉醇联合顺铂一线治疗失败者；(3)预计生存期>3个月者；(4)临床资料完整者；(5)签署该项研究的知情同意书者；(6)年龄≥18岁者；(7)Karnofsky生活指数≥60分者；(8)体温正常者。排除标准：(1)合并高血压等心脑血管疾病者；(2)认知障碍、精神异常者；(3)孕妇及哺乳期妇女；(4)肝、肾功能障碍者；(5)同时患有消化系统疾病者；(6)有其他并发症者。

1.3 药品 (1)甲磺酸阿帕替尼片[商品名 艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格0.25 g/片(以阿帕替尼计)]；多西他赛注射液(商品名 艾素，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20030561，规格2.0 ml∶80 mg，含6.0 ml溶剂)；注射用顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，规格10 mg/瓶)。

1.4 治疗方法 (1)A组患者给予阿帕替尼500 mg/次，qd，于餐后0.5 h以温水送服。每日服药的时间应尽可能相同，疗程中阿帕替尼不能漏服。(2)B组患者采用阿帕替尼联合DP方案化疗：化疗前服用地塞米松等抗过敏药物及止吐药进行预处理。第1天通过静脉滴注的方式给予75 mg/m2多西他赛和30 mg/m2顺铂，第2～5天持续给予相同剂量的顺铂。第6～21天患者口服阿帕替尼500 mg/d。化疗过程中辅以止吐药和抑酸药缓解药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)，期间关注患者血常规及肝、肾功能的变化。每21 d为一个治疗周期，两组患者均持续治疗4个周期后观察疗效。

1.5 观察指标 (1)二线治疗前及治疗后3个月，检测两组患者肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonlic antigen,CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)、糖类抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4,CA72-4)；(2)治疗后3个月CT复查，并依据实体瘤的疗效评价标准1.1(RECIST 1.1)对化疗的效果进行分类：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，分别计算有效率(RR)、疾病控制率(DCR)。其中，RR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD;(3)采用流式细胞技术检测两组患者二线治疗前后CD3+、CD4+、CD8+含量；(4)记录化疗过程中两组患者ADRs发生情况；(5)依据欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)生命质量测定量表(quality of life questionnaire,EORTC QLQ-C30)对两组患者的生活质量进行评价，得分越高表明生活质量越差。

1.6 统计学处理 用SPSS 25.0软件分析，两组患者肿瘤标志物、免疫细胞含量、生活质量评分比较采用t检验，两组患者近期疗效、ADRs发生率采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 肿瘤标志物 治疗前两组患者血清中的CEA、CA199、CA72-4水平均无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组患者3种肿瘤标志物水平均显著降低(P<0.05)，与A组比较，B组患者CEA、CA199、CA72-4水平均显著降低(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者肿瘤标志物水平比较Table 1 Comparison of the levels of tumor markers in the patients between the two groups

2.2 化疗效果 B组患者RR、DCR均显著高于A组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者化疗效果比较Table 2 Comparison of chemotherapy efficacy in the patients between the two groups (n=30)

2.3 免疫细胞含量 两组患者治疗前T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+差异均不显著(P>0.05)；治疗后两组患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著升高，CD8+均显著降低(P<0.05)，且与A组比较，B组患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著升高，CD8+显著降低(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+含量比较Table 3 Comparison of the percentages of CD3+,CD4+ and CD8+ T cells in the patients between the two groups

2.4 ADRs发生情况 B组患者骨髓抑制、胃肠道反应发生率显著高于A组(P<0.05)，两组手足综合征、蛋白尿、高血压发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者药品不良反应发生情况比较Table 4 Comparison of the rates of adverse drug reactions in the patients between the two groups [n=30，例(%)]

2.5 生活质量评分 治疗前，A组和B组患者EORTC QLQ-C30评分分别为(75.36±15.21)分和(76.23±15.66)分，两组无显著差异(P>0.05)；治疗后两组评分分别为(66.62±7.24)分和(60.78±8.23)分，两组评分均显著降低(P<0.05)，且B组评分显著低于A组(P<0.05)。

3 讨 论

食管癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，具有较强的侵袭和转移能力，与食管癌患者治疗效果及预后不良相关[9]。一线治疗后辅助二线化疗是降低癌症局部复发率和提高生存率的重要措施。Abraham等[10]证实，紫杉烷类紫杉醇和多西他赛作为晚期或转移性SCC的二线疗法，能够从一定程度上提高患者的OS。阿帕替尼是一种新的抗血管生成剂，其联合DP方案用于骨肉瘤术后肺转移的化疗，疗效好，安全性高[11]。当前二线治疗方案大多集中在胃癌、骨肉瘤等疾病，尚未有行之有效的标准的二线治疗方案，用以提高术后及一线化疗失败的食管癌患者的生存质量。

本研究结果显示，阿帕替尼联合DP方案用于食管癌复发的二线治疗，降低了患者血清肿瘤标志物CEA、CA199、CA72-4含量，表明阿帕替尼联合DP方案二线化疗较阿帕替尼单用有效，食管癌进展受到一定的抑制。但在治疗过程中应定期多次检测肿瘤标志物，多次检测结果均显示减少或回归正常，说服力更强。阿帕替尼联合DP方案治疗后，较阿帕替尼单用RR、DCR均升高，表明阿帕替尼联合DP方案二线化疗近期效果较好，与文献报道的阿帕替尼联合DP方案二线治疗骨肉瘤术后肺转移的近期疗效相似[11]。研究显示，在食管癌的发生发展过程中，机体的免疫功能发挥着重要的作用[12]。CD3+T淋巴细胞通过分泌干扰素γ(IFN-γ)等细胞因子，活化自然杀伤细胞、单核细胞等多种固有免疫细胞发挥抗肿瘤活性[13]。CD4+、CD8+T淋巴细胞相互作用，共同调节免疫系统，维持免疫平衡，CD4+/CD8+失衡，常提示机体免疫功能失调，抗肿瘤能力降低[14]。本研究发现，阿帕替尼联合DP方案二线化疗后，食管癌患者CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均升高，CD8+降低，提示该化疗方案通过升高CD3+T淋巴细胞含量，降低CD8+T淋巴细胞含量，增强食管癌患者机体免疫功能。有研究发现，阿帕替尼应用于胃癌等疾病的临床治疗，会引起手足综合征、骨髓抑制及蛋白尿等ADRs[15]。本研究结果显示，阿帕替尼联合DP方案组患者骨髓抑制、胃肠道反应发生率高于阿帕替尼组，两组手足综合征、蛋白尿、高血压发生率无显著差异，毒副反应经对症处理后得到一定程度的缓解，不影响治疗方案的执行。此外，本研究发现，阿帕替尼联合DP方案可改善食管癌患者的生活质量，表明该方案能够在一定程度上改善食管癌患者的预后，但对预后的具体影响有待进一步探究，且判断晚期食管癌二线化疗方案优劣没有统一的标准，现有的标准不够具体、全面，使得该方案在食管癌的应用中面临种种挑战，有待进一步的研究。