通心络胶囊治疗糖尿病周围神经病变临床疗效的Meta分析＊

刘 宁，何 涛，吴 昊，刘传鑫，黄建梅

(北京中医药大学中药学院 北京 100029)

糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病中一种常见的慢性微血管并发症[1]，临床上主要表现为麻木、疼痛、运动神经及感觉神经障碍等，其中下肢症状较上肢多见[2,3]。DPN发病机制复杂，包括高血糖、氧化应激反应、脂代谢异常、微血管病变等[4]。现代医学多采用甲钴胺、硫辛酸、依帕司他、长春西汀等药物联合治疗，可提高DPN患者的神经传导速度，改善患者疼痛、针刺觉、震动觉、踝反射减弱等神经系统的症状或体征[5-11]；但由于部分患者病情顽固，疼痛难以控制，且该病极易致残致死，单纯使用西药治疗虽效果显著，但长期使用仍有致敏、呕吐食欲不振等不良反应[12]。

DPN在中医范畴中属于“消渴痹症”，其为本虚标实之证，以阴虚、阳虚、气虚为本，以痰浊、瘀血为标[13]，中药可通过多靶点、多途径治疗该病，使患者得到综合护理，减轻症状，提高生活质量。通心络胶囊是一种通络止痛的中成药，主要组成中药为人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香(制)、酸枣仁(炒)和冰片；其中水蛭、土鳖虫、全蝎、蜈蚣、蝉蜕等虫类药均有通经透络、逐瘀通络的作用，人参、蜈蚣、酸枣仁、冰片等均有益气活血、通络止痛的功效，联合使用对DPN有良好的疗效[14,15]，但目前尚缺乏足够的循证医学证明。

基于以上研究现状，本研究旨在通过Meta分析，以西药常规治疗为对照组，通心络胶囊联合西药常规治疗为治疗组，评价通心络胶囊联合西药常规治疗对总有效率及神经传导速度的影响，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入糖尿病周围神经病变患者，患者均符合糖尿病周围神经病变的诊断标准[2]，不限年龄性别。

1.2 纳入标准

①研究类型：选用RCT，无论是否采用盲法，语言限定为中、英文；②干预措施：对照组给予西药常规治疗，治疗组给予通心络胶囊联合西药常规治疗。③结局指标：以总有效率、腓神经运动神经传导速度(Motor nerve conduction velocity，MNCV)、胫 神 经MNCV、正中神经MNCV、腓神经感觉神经传导速度(Sensory nerve conduction velocity，SNCV)、正中神经SNCV指标进行临床评价。

1.3 排除标准

①数据不全或无法获得全文；②纳入患者除糖尿病周围神经病变还有其他合并症；③重复发表的文献。

1.4 文献检索策略

以“通心络胶囊”“糖尿病周围神经病变”“Diabetic Neuropathies” “Diabetic peripheral neuropathy”“Tongxinluo capsule”为检索词，使用主题词和自由词结合的方式，在中国知网(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFang)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(Chinese BioMedical Literature，CBM)、PubMed、Cochrane Library和Web of Science数据库中检索，限制语言为中文和英文，检索时间限定为各数据库建库至2020年11月10日。

1.5 文献筛选与资料处理

由2名研究者独立阅读文献，严格按照纳入/排除标准进行筛选，并对所纳入的文献进行数据提取，主要提取内容包括第一作者、发表年限、受试者基本信息、干预措施和观察指标等，如遇意见分歧，则请通讯作者协助判断。最后由2名研究者交叉核对提取信息，确定纳入数据(表1)。

表1 纳入研究的基本特征

续表

1.6 质量评估

本研究参考Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”[16]，对符合纳入/排除标准的研究进行质量评价。Cochrane系统“偏倚风险评估工具”主要从以下6个方面进行文献偏倚风险评价：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③盲法实施；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚。质量评估由2名研究者独立完成，如遇分歧则由通讯作者协助评判。

1.7 统计分析

应用STATA 12.0软件对纳入文献进行Meta分析[17]，具体分析模型的应用基于异质性检验。DPN患者的总有效率为计数资料，采用比值比(Odds ratio，OR)为效应指标；DPN患者的腓神经MNCV、胫神经MNCV、正中神经MNCV、腓神经SNCV、正中神经SNCV为计量资料，采用标准加权均数差(SMD)表示，各效应量均以95%CI描述其结果。当各结果间有统计学同质性(P＞0.05，I2＜50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析；若纳入研究存在异质性(P≤0.05，I2≥50%)时，采用随机效应模型，并采用敏感性分析或亚组分析考察其异质性来源。

2 结果

2.1 文献检索结果

本次研究共检索出中文文献322篇，英文文献16篇，其中，中国知网为72篇，万方科技数据库为97篇，维普数据库为94篇，中国生物医学文献服务系统59篇，PubMed为4篇，Cochrane Library为10篇，Web of Science为2篇。经逐步筛选，最终纳入25篇，共1905例患者(图1)。

图1 文献筛选的具体流程

2.2 纳入文献基本特征

基于以上文献筛选流程，共纳入25篇文献，其中所有患者基线情况基本一致(表1)。

2.3 纳入文献的质量评价

使用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”对纳入文献的进行质量评价：李月斌、刘兰芳、李骏[32,41,42]描述了具体随机化方案，评价为“Low risk”(低风险)，其余文献均未描述具体随机化方案，评价为“High risk”(高风险)；所纳入的研究均未提及分配隐藏和盲法，评价为“Unclear risk”(风险不清楚)；所有文献均有明确的结局指标，评价为“Low risk”；所有研究均没有发现重复发表或已发表偏倚，评价为“Low risk”；其他偏倚未知，评价为“Unclear risk”(图2)。

图2 偏倚风险评价图

2.4 Meta分析

2.4.1 总有效率

23篇文献报道了总有效率[18-37,39,41,42]，共1685例受试患者。异质性检验结果表明，以上文献具有同质性(P=0.780，I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示两组在临床总有效率方面有统计学差异(OR=4.12，95%CI[3.24，5.24]，P=0.000＜0.05)，说明通心络胶囊联合西药常规治疗对比西药常规治疗可明显提高临床总有效率(图3A)。

2.4.2 正中神经MNCV

8篇文献报道了正中神经MNCV[21-24,30,32,33,38]，共602例受试患者。异质性检验结果表明，以上文献异质性较大(P=0.046，I2=51.1%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示两组在改善正中神经MNCV方面有统计学差异(SMD=1.37，95%CI[1.11，1.63]，P=0.000＜0.05)，说明通心络胶囊联合西药常规治疗在治疗改善正中神经MNCV方面优于对照组(图3B)。

图3 各指标的Meta分析森林图

2.4.3 胫神经MNCV

6篇文献报道了胫神经MNCV[26,27,32,33,38,42]，共406例受试患者。异质性检验结果表明，以上文献异质性较大(P＜0.0001，I2=87.7%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组在改善胫神经MNCV方面有统 计 学 差 异(SMD=1.44，95%CI[0.80，2.08]，P=0.000＜0.05)，说明通心络胶囊联合西药常规治疗在治疗改善胫神经MNCV方面优于对照组(图3C)。

2.4.4 腓神经MNCV

15篇文献报道了腓神经MNCV[19,21-27,30,33,36,38,40-42]，共1210例受试患者。异质性检验结果表明，以上文献异质性较大(P＜0.0001，I2=92.5%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组在改善腓神经MNCV方面有统计学差异(SMD=1.69，95%CI[1.20，2.18]，P=0.000＜0.05)，说明通心络胶囊联合西药常规治疗在治疗改善腓神经MNCV方面优于对照组(图3D)。

2.4.5 腓神经SNCV

14篇文献报道了腓神经SNCV[19,21-24,26,27,30,33,36,38,40-42]，共1128例受试患者。异质性检验结果表明，以上文献异质性较大(P＜0.0001，I2=93.0%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组在改善腓神经SNCV方面有统计学差异(SMD=1.47，95%CI[0.96，1.98]，P=0.000＜0.05)，说明通心络胶囊联合西药常规治疗在治疗改善腓神经SNCV方面优于对照组(图3E)。

2.4.6 正中神经SNCV

7篇文献报道了正中神经SNCV[21-24,30,33,38]，共557例受试患者。异质性检验结果表明，以上文献异质性较大(P＜0.0001，I2=88.7%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组在改善正中神经SNCV方面有统计学差异(SMD=1.24，95%CI[0.69，1.79]，P=0.000＜0.05)，说明通心络胶囊联合西药常规治疗在治疗改善正中神经SNCV方面优于对照组(图3F)。

2.5 发表偏倚评估

采用漏斗图对纳入文献进行发表偏倚评估，以临床总有效率制作漏斗图，共23篇文献。观察其对称性，发现散点以中线为对称轴呈上下不对称分布，提示本研究所纳入的文献存在一定的发表偏倚(图4A)。

2.6 敏感性分析

使用STATA 12.0软件进行敏感性分析，采用单研究逐次排除的方法，即每次排除1项研究，其余重新进行Meta分析，结果显示，所有的点估计值均落在合并效应量的95%CI内，说明本研究结果的稳定性较好(图4B)。

3 讨论

3.1 本研究理论基础及临床疗效分析

DPN在中医中属于消渴病的范畴，以阴阳两虚、脉瘀阻滞为主要病理机制[13]。目前关于中西药治疗DPN的方法有很多，通心络胶囊就是其中一种较为常用的中成药。该药以人参为君药补益气血，水蛭、全蝎共为臣药通络解痉，蜈蚣、蝉蜕、赤芍共为佐药以化瘀止痛，加强解痉缓急通络之功，冰片为使药用以芳香通窍，引诸药入络。诸药合用使气血旺行，脉络通畅，扩张冠脉，缓解血管痉挛，改善神经缺血缺氧，有利于神经损伤修复，能够较好的治疗DPN[43]。

本研究选取对照组为西药常规治疗，治疗组在对照组的基础上加用通心络胶囊的RCT，对纳入文献进行分析，经筛选后共纳入了25篇文献，1905例受试患者。其中，23篇文献报道了总有效率，8篇文献报道了正中神经MNCV，6篇文献报道了胫神经MNCV，15篇文献报道了腓神经MNCV，14篇文献报道了腓神经SNCV，7篇文献报道了正中神经SNCV。研究结果表明，通心络胶囊联合西药常规治疗较对照组疗效更佳，可明显提高DPN患者的临床总有效率，改善其腓神经MNCV、胫神经MNCV、正中神经MNCV、腓神经SNCV、正中神经SNCV。

图4总有效率的发表偏倚分析(A)与敏感性分析(B)

3.2 异质性来源分析

研究结果显示，除总有效率具有同质性，正中神经MNCV具中度异质性外，其余各项指标异质性均较高，可能是由于以下原因所导致：①纳入文献并未全部提及是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病所引起的DPN，其具体发病机制可能有所不同；②纳入研究的DPN患者病程不同，且较多文献中并未详细说明，导致疗效的差异；③常规治疗中所用西药不尽相同，剂量也有所差异，可能会引起不同的治疗效果；④部分研究中通心络胶囊的给药剂量与给药周期不同。

3.3 本研究的不足与局限性

本研究的不足：①纳入文献语言限定为中、英文，可能会导致检索不全面；②纳入文献存在一定的发表偏倚，可能会对结果造成影响；③部分文献未说明常规治疗的具体疗法，故本研究未做亚组分析；

本研究的局限性：①纳入文献中只有3篇明确随机分组方法，且均未提及盲法，导致文献质量偏低；②纳入文献中3篇提及具体不良反应，4篇说明未见明显不良反应，其余均未提及；③部分文献给药周期短，不能说明长期疗效与安全性；④部分文献未对DPN的病程及所处分期进行说明。

综上，通心络胶囊联合常规治疗明显优于常规治疗，能有效改善DPN患者的症状，且本研究纳入了一定量的文献，结果具有一定的可靠性；但由于以上的不足与局限性，尚需要更多大样本、高质量和低偏倚的研究加以证明。

3.4 对未来研究的启示

本研究对DPN的临床治疗有一定的启示，结果显示通心络胶囊联合西药常规治疗效果明显优于常规治疗，提示今后可用通心络胶囊联合治疗DPN，增强疗效；但纳入文献中存在随机化分组并未全部提及，盲法描述不清，研究报告不完整等问题，导致文献质量偏低，偏倚较高，提示今后的研究者应严格按照中医药CONSORT声明[44]进行标准化、规范化的临床研究报告。同时，本研究中只有少数文献提及不良反应，虽现有文献指出未见明显副作用，但尚不能说明具体情况，建议临床研究更加关注通心络胶囊使用的安全性，对不良反应进行分析，对未来开展更多高质量的循证研究提供可靠依据。

上述结论表明，运用通心络胶囊联合治疗DPN具有相对优势，可显著提高总有效率以及神经传导速度，但由于存在发表性偏倚或低质量临床研究的可能、文献筛选及质量评价时存在研究者主观因素影响的可能、某些因素描述不确切的可能等不足，以上研究结论仅供临床医生作为治疗决策以及今后的研究参考，尚有待更多高质量、低偏倚以及多中心的临床研究来支持和验证本研究的结论。