肠道菌群与代谢性综合征的关系及其运动干预效果的研究进展

徐山茸， 龚 莉， 储文文， 周多奇*

(1．安庆师范大学 生命科学学院，安徽 安庆 246133；2．安庆师范大学 体育学院，安徽 安庆 246133)

随着微生态学研究的日益发展，人们将更多的目光投入到肠道菌群的研发中。定殖在人类肠道的微生物种类几乎是人类细胞总数的10倍，其遗传物质更是人类的150多倍，主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形杆菌门组成，也可根据与宿主的关系分为有益菌、有害菌、条件致病菌[1-2]。正常情况下肠道内的各类菌群按一定的比例处于微生态动态平衡。在过去的十年里，微生物群被公认为人体健康的重要组成部分，正常的肠道微生物群与健康息息相关，它们具有帮助吸收和代谢、抵抗有害菌对身体的伤害、提高免疫能力、抗衰老、抗肿瘤等作用[2]。有研究表明肠道微生物的成分、种类和结构受遗传、年龄、环境、饮食和个体生活方式等因素的影响，肠道菌群的微生态动态平衡一旦遭到破坏则可能会导致疾病的发生发展，将对人体健康产生威胁[3]。本文对肠道菌群与代谢性综合征之间关联和作用机制以及运动对肠道菌群干预的效果进行综述，以期为预防及治疗肠道菌群相关疾病提供新参考。

1 肠道菌群与代谢性综合征关系

代谢性综合征(metabolic syndrome, MS)是一组以能量物质代谢异常而容易导致以肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压和冠心病等为特征的心脑血管疾病聚集发病的复杂症候群(表1)。随着社会的持续进步，MS已被列为危害人类健康和安全的主要疾病之一。肠道菌群作为肠道微生态学的关键构成成分，能够促进人体正常代谢从而改善人体健康。随着微生态学的发展,认为肠道菌群失调是引发MS的重要环境因素，调节肠道菌群能在一定程度上控制代谢性综合征的发生发展。

表1 代谢性疾病与肠道菌群相关性

1.1 肠道菌群与肥胖

肥胖是一种以肠道能动性改变与持续轻度炎症为特征的慢性疾病，肥胖初始阶段可能只有脂肪的过量堆积，但随着时间的延长和脂肪堆积程度的加重，则可伴发代谢的紊乱。肥胖与遗传、饮食、环境等原因息息相关，随着对肠道微生物的深入研究，发现肥胖和肠道菌群密切相关甚至存在因果关系，肠道菌群在高脂饮食和肥胖之间起着中间介质作用。美国Jeffery Gordon团队最早进行肥胖与肠道菌群关系的研究，发现肥胖与正常人的肠道菌群功能和结构具有差异，提出肠道菌群是调节脂肪储存的环境因素[4-6]。有学者利用无菌小鼠动物模型研究证明了导致肥胖症状的重要诱因就是肠道菌群的改变，而随着肥胖的发展又会加重肠道菌群的失衡，从而又进一步地促进肥胖的发展，肥胖大鼠肠道菌群中有更多的肥胖菌群和能量吸收菌群，尤其是厚壁菌/类杆菌的比例较正常体积的大鼠高，高脂饮食可以引发肥胖且此类小鼠肠道菌群与瘦型小鼠体内肠道菌群大有不同，而无菌小鼠可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖，把两种不同体型小鼠的肠道菌群分别转移到无菌小鼠肠道中，在保证它们摄入相同热量的情况下，结果表明无菌小鼠的脂肪增长率与供体的脂肪增长率变化一致，说明肠道菌群具有可移植性而且与肥胖形成有着紧密的关系[7-11]。在一些人体实验中发现，肥胖人群厚壁菌门丰度增加，拟杆菌门丰度下降且厚壁菌/类杆菌的比例增高，肠道菌群多样性和菌群菌落的复杂度下降，其中放线菌纲、β-变形菌纲、双歧杆菌属等明显降低，IL-1、IL-6、CRP、TNF-α等血清炎性因子水平升高，并伴有血脂血糖的异常代谢[12-14]。 费娜[15]实验发现清除肥胖患者体内产生内毒素的阴沟肠杆菌后，患者体重明显下降，无菌小鼠接种从人体分离出的阴沟肠杆菌后脂肪蓄积加速，提示肠道菌群特别是特定菌群的改变是导致动物及人体体重发现变化的重要原因。但是也有研究得出不同结论，表明肥胖人群体内厚壁菌/拟杆菌的比值与正常人之间没有差异，拟杆菌门丰度增加，厚壁菌丰度与BMI没有相关性[16-18]。目前肠道菌群与肥胖之间还有许多尚未统一的结论，这可能与研究对象的饮食习惯和不同地域、不同年龄有关。

肥胖是全世界关注的重点话题，不仅影响体态，同时也是其他代谢性疾病的基础。研究表明肥胖患者血脂普遍增高，发生高血压、糖尿病的概率比正常人群高[19]，探索肠道菌群与肥胖的关系，找到调节肠道菌群的方法或许能为解决高血压和糖尿病提供新思路。

1.2 肠道菌群与血脂异常

肠道微生物与血糖血脂关系匪浅，Kuno等[20]发现肠道细菌产生的次级胆汁酸(secondary bile acids)参与了宿主血糖血脂浓度变化调节，提示次级产胆汁酸细菌可能是防治糖尿病和血脂异常的靶点。高脂饮食会导致血脂异常和肠道菌群失衡，有学者通过高血脂模型小鼠试验证明高脂饮食导致小鼠体重和血脂显著增高，肠道菌群物种丰度和多样性发生明显变化，其中肠球菌、双歧杆菌和乳杆菌属数量降低，肠杆菌的数量则增加[21]，大鼠试验也得出相同结论，且补充不同乳酸菌可以不同程度的降低血脂水平及体重并恢复菌群多样性及丰度。肠道菌群产生的胆固醇氧化酶和短链脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)可以分别促进体内胆固醇的排泄和抑制胆固醇的生成，表明保持体内肠道菌群的平衡能够有效抑制血脂的异常状况[22]。

1.3 肠道菌群与冠心病

冠心病能够诱发心血管疾病，如血栓阻塞、不平稳的斑块、突发性冠状动脉综合征或猝死，冠心病的医治越来越受到重视。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)和冠心病是疾病的两个阶段，AS不加控制将直接导致冠心病等心血管疾病的发生。近年来，肠道微生物在AS中的作用开始受到重视，国外学者[23]用宏基因组测序证明了柯林斯氏菌属在AS患者体内增高，真杆菌属和罗斯氏菌则降低。三甲胺N-氧化物(TMAO)是一种由膳食胆碱、甜菜碱和左旋肉碱产生的肠道微生物依赖性代谢物，研究表明血浆TMAO水平与AS风险之间具有一定联系[24]。另一方面，肠道菌群的多样性与结构变化在冠心病病程中扮演重要角色，拟杆菌降低可导致脂质代谢紊乱，从而引发低度炎性反应、胰岛素抵抗、血压升高等,进而增加冠心病风险[25-26]。有临床研究表明，基于高通量测序肠道菌群发现冠心病患者拟杆菌相对丰度低，变形菌门、梭菌纲相对丰度高[26]。

1.4 肠道菌群与糖尿病

糖尿病是一组由遗传和环境因素作用导致的慢性血糖升高的临床综合征，已经对人类健康造成了极大威胁。1 型糖尿病患者肠道菌群结构和分布发生明显变化，如放线菌门/厚壁菌门比值和产丁酸盐细菌含量均下降；且血糖浓度与双歧杆菌、乳杆菌、嗜血杆菌属、小类杆菌属、毛螺菌属、氨基酸球菌属呈明显负相关, 与布劳特氏菌属、梭状芽胞杆菌呈明显正相关[27]。动物实验证明,用约氏乳杆菌喂养易患1型糖尿病的小鼠,可以使小鼠对1型糖尿病产生免疫从而降低患1型糖尿病的风险[28]。

2 型糖尿病是一种多发于成年肥胖人群以糖代谢紊乱为主要特征的疾病。胰岛素缺乏和作用障碍可引起高血糖症和异常脂肪代谢，最终诱发2型糖尿病，肠道菌群的变化与胰岛素抵抗有密切联系。对2型糖尿病患者粪便宏基因组测序，发现患者产丁酸的细菌丰度下降，大肠埃希菌、罗摩梭菌等多种机会致病菌丰度增加，且细菌还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强，肠道菌群呈中度紊乱状态，表明肠道菌群和2型糖尿病之间存在明显的相关性[29-30]。一项对巴基斯坦2型糖尿病肥胖人群的研究结果表明，放线菌门和厚壁菌门与血糖呈正相关，拟杆菌门和变形杆菌门与血糖呈负相关[31]。另外有动物实验显示用革兰阴性黏膜降解菌 (Akkermansia, AKK)对 2 型糖尿病小鼠进行干预，可以显著改善小鼠体内炎症和高糖症状, 提示未来可能应用此菌治疗2型糖尿病[32]。

1.5 肠道菌群与高血压

高血压是代谢综合征的重点类别，与心、脑血管和肾衰竭等多种危害人体健康的疾病密切相关。肠道菌群作为人体中数目最大的微生物群，可通过多种途径参与高血压的形成，在高血压病原体内厚壁菌/拟杆菌的比例变化最为明显[10]，乳球菌属、另枝菌属和罕见小球菌属与血压呈正相关，而产丁酸的罗斯氏菌显著降低[33-34]。肠道微生物可以生产有益和非有益SCFAs进而对宿主的血压产生影响，通过对自发性高血压大鼠粪菌基因测序的动物实验研究发现厚壁菌/拟杆菌比例明显增长，放线菌和双歧杆菌数量明显降低，细菌丰度和多样性明显下降，同时伴随着生产有益SCFAs的菌数量减少。经米诺环素医治以后，厚壁菌/拟杆菌比例下降，肠道菌群多样性逐渐开始还原，血压得到一定程度的抑制，这说明高血压与肠道菌群有密切联系，调控肠道菌群能够对高血压有一定改善[35-36]。

2 肠道菌群引发MS的可能机制

2.1 能量代谢机制

肠道菌群寄生在宿主体内，它的营养成分来自于宿主又能帮宿主分解一些物质。现已证明肠道菌群可以激发肠道上皮细胞的生长，增加肠道绒毛的毛细血管密度，从而让肠道吸收更多的营养成分；同时，肠道菌群也参与宿主的氨基酸、蛋白质和脂质的代谢，特别是碳水化合物(膳食纤维等)，宿主摄取的能量来自单糖发酵形成的氢气、甲烷和SCFAs等化合物，而肠道菌群可以将碳水化合物降解成单糖并发酵, 从而让肥胖个体能摄取到食物中更多的能量[37]，其中SCFAs 与血脂、血压等调节有着密切关系。肠道菌群生成的另一重要代谢产物TMAO也与高血压和冠心病等疾病息息相关[38-39]。另外，肠道菌群还能调控基因表现，通过有效控制脂肪形成基因的表达来推进三酰基甘油在脂肪细胞中的沉积以此影响能量代谢机制。肠道菌群在高脂饮食、肥胖和肠道菌群三者间起枢纽作用，主要机理是胆汁酸合成和肝脏中三酰甘油的沉积主要受到依靠胆汁酸活化的核受体法尼酯衍生物受体的影响，而肠道菌群又能调控法尼酯衍生物受体[40-41]。

2.2 神经内分泌机制

肠道菌群可以把宿主不能分解的SCFAs发酵成丙酸盐、醋酸盐和其他物质，其中，醋酸盐在微生物-脑-β细胞轴这一促进代谢综合征出现的关键信号因子的流程中具有重大作用，具体过程是当醋酸盐加入血液时，会激发副交感神经并通过血脑屏障唤醒迷走神经，不但能促进胰岛素的分泌，而且还释放出胃饥饿素，从而引发饥饿感并致使大量食物消耗，这是肥胖的主要因素[42-43]。胃肠道受中枢神经系统和肠神经系统(enteric nervous system, ENS)等多神经系统共同支配，其中ENS既接受交感神经和副交感神经的调控以及神经激素的影响，同时又通过它们向中枢神经系统反馈信息。肠道菌群作为微生物-肠-脑轴的核心，可以通过影响酪氨酸代谢从而改变多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素等神经递质来影响交感神经的传导功能，最终引起血压升高[38]。

2.3 炎症反应机制

细菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是一种在健康人体中含量极低而在肥胖和2型糖尿病等MS患者中含量升高的革兰阴性细菌细胞壁成分。近期实验研究表明，肠道菌群失衡和多样性降低能引发LPS等内毒素分泌增多，使得肠道黏膜屏障受损通透性增加。过多的内毒素进入血液将被机体免疫细胞识别，之后免疫细胞会释放诸如白细胞介素(IL-1和IL-6)、肿瘤坏死因子和单核细胞趋化蛋白-1等多种炎症因子，激发机体低度、慢性和系统性炎症反应。炎症反应又反向引起机体代谢障碍，最终出现胰岛素抵抗的增加，导致2型糖尿病，也使得食物中摄取的能量更容易转化为脂肪累积于皮下而导致肥胖[44]。

3 运动干预效果

肠道菌群在人体健康中有着极其重要的作用，尽管个体间肠道微生物组成的差异很大，但其减少或改变都会对健康产生负面影响。基于肠道菌群与MS之间的关系，MS的预防和治疗也许能通过改善肠道菌群得以实现。运动被认为是一项对宿主健康有益的环境因素，它可以影响宿主的肠道菌群组织，增加肠道菌群丰度和有益菌的数目(表2)。国外学者研究发现运动干预能够改变瘦型和肥胖型小鼠的主要菌群，运动量(长距离跑步)与拟杆菌门/厚壁杆菌门的比值成反比关系[45]。另外，运动可以大大增加肠道中产丁酸盐的细菌，丁酸盐不仅可以加入调控大肠细胞的存活、分化和繁殖，而且可以通过激活细胞的 NF-κB 通路来保护肠黏膜，减少肠道炎症的发生[46]。

啮齿动物随机对照试验结果表明，运动可以增加α多样性并改变微生物的整体组成。在人体试验中，Kern等[47]通过对88 名超重或肥胖的志愿者完成为期6个月习惯性生活对照(CON)、骑自行车上下班(BIKE)和中等强度(MOD)及剧烈运动(VIG)4组休闲时间运动对照试验发现，结构化运动可引起人体肠道菌群发生变化，3个月时，VIG组的 Shannon 多样性指数比CON组增加了5%，Beta 多样性在所有组中都发生了变化。国内学者发现中等强度有氧运动可以提高肥胖人体肠道菌群多样性和Shannon指数[12]。对精英橄榄球运动员进行的一项重大研究同样表明，运动丰富了肠道菌群的数量和多样性[48]。运动对身体的有益作用是因为运动对肠道菌群进行了调控，但运动引起的菌群组成和功能变化及其所有相关影响的机制还需进一步探究。许多试验结果的差别使得研究者不清楚哪些细菌出现变化以及如何产生变化。少数人觉得产生结果差别的原因大概是不同类型的运动(有氧、无氧、抵抗和自愿运动)、运动频率和运动强度引起的[47,49]。当前，运动促使身体健康已获得普遍的认同，探究运动对肠道菌群调控的影响，除了需要考虑以上因素外，也要考虑个体之间肠道菌群存在的差异。有学者对未接受过药物干预的超重糖尿病前期男性患者进行12周(运动响应干预组、运动非响应干预组与久坐对照组)的运动实验研究时发现，与运动响应者比较，运动非响应者和久坐对照组的肠道菌群更相似, 运动前肠道菌群特征能预测糖尿病前期患者可能从运动治疗中获益[50]。这提示不同疾病不同个体可能需要制定不同运动方案才能具有干预效果。

表2 运动与肠道菌群相关性

4 展 望

近年来的研究表明，人体肠道微生物群落与代谢性综合征有着密切的关系，菌群的种类、结构和丰度改变可以引发肥胖、血脂异常、冠心病、糖尿病和高血压等代谢性综合征；可能机制是能量代谢紊乱、神经内分泌改变和炎症反应；同时长时间规律性中低强度运动可以调节人体肠道菌群的结构和丰度，从而促进健康。肠道菌群数量多且种类繁杂，目前研究主要表明疾病状态下菌群结构有变化，但它们之间的因果关系还有待进一步探索，找到引发疾病的特定菌株是将来需要攻克的重点；取样部位和方法可能也会对结果产生影响，且目前许多实验还在动物阶段，人体与动物实验可能会因为人类环境的多样化导致结果存在差异性。另外，肥胖可以引发高血压、糖尿病和冠心病等，但是目前的研究表明高血压、糖尿病等疾病状态下肠道菌群的变化与肥胖状态并不完全一致，鉴于它们之间的关系，高血压、糖尿病是肥胖引起还是肠道菌群直接导致的，以及通过对肠道菌群的调节是否可以改善由肥胖引发的高血压、糖尿病和冠心病还有待进一步研究。虽然目前已有许多证据表明运动可以调节肠道菌群，但是不同运动处方(频率、强度、时长)对不同疾病与不同个体以及不同地域人群的效果还需要进一步验证，本课题组正在进行与先前不同模式的运动对人体肠道菌群影响的研究。随着医学新技术与生命科学的发展，人类可以对肠道微生物进行不同遗传背景、饮食和地域等更深层次的研究，找到重塑肠道菌群稳态的良方，期望为更多疾病的预防和治疗提供理论和实际帮助。如果益生菌和运动理念深入人类生活，用微生态制剂和运动处方来医治有关疾病的方法得以普及，将会为病人减轻痛苦。