乳腺癌规范化根治术后复发转移的多因素调查

何梅 赵振慧 李迅

乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症，居癌症相关死亡原因的第五位，严重威胁女性健康。据2000至2014年全球癌症生存率变化趋势检测报告显示，中国乳腺癌患者的年龄标准化5年生存率为80%～85%，略低于美国的90%，发生转移后的5年生存率约为15%[1]。而手术、放化疗、内分泌治疗、靶向治疗是目前乳腺癌最常用的治疗方式，随着分子生物学的不断进步、术后放化疗等全身辅助、综合治疗手段的逐渐拓展，乳腺癌诊治至臻完善，患者术后生存质量明显改善，生存时间显著提升，但仍有许多患者出现复发转移，术后复发转移是决定乳腺癌患者预后的关键，为防止患者复发转移已成为当前乳腺癌患者治疗的核心目标。本研究采用回顾性分析，对新疆乌鲁木齐三甲医院148例行乳腺癌规范化术后患者进行资料收集、问卷调查，通过分析收集的资料数据，探讨术后复发转移的干扰因素，为今后的乳腺癌复发转移的预防及治疗奠定理论基础。

1 对象与方法

1.1 调查对象 2019年1～10月在新疆乌鲁木齐三甲医院148例行乳腺癌规范化术后患者，均为女性。纳入标准：(1)患者既往未行肿物切除术或活检；(2)患者均在三级甲等医院行乳腺癌规范化手术后，行化疗、放疗，包括乳腺组织、腋窝淋巴结的清扫，辅助化疗均在患者手术身体恢复7～10 d后开始，给予4～8个疗程辅助化疗；经病理检查明确诊断；(3)手术前行胸片、腹部超声、CT确认无肺、肝、骨、脑等远处转移；(4)既往无其他部位恶性肿瘤史；(5)有完整临床资料，包括民族、年龄、绝经情况、肿瘤分期、有无肿瘤家族史、人类表皮生长因子受体2(HER-2受体)、雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、肿瘤细胞增殖指数67(ki67)；(6)有较为完整的随访资料，包括手术日期、手术方式、手术医院、复发转移部位、时间等。排除标准：(1)男性乳腺癌；(2)既往有其他部位恶性肿瘤史的患者；(3)二级医院行手术治疗患者；(4)临床及随访资料不完整患者；(5)确诊乳腺癌时已有远处转移患者；(6)妊娠或哺乳期乳腺癌及双侧乳腺癌患者；(7)复发转移瘤非继发于乳腺癌的患者。

1.2 资料收集 随访资料来自定期入院复查的患者，或调查员电话随访，随访时间2019年1～10月。 随访内容包括：患者年龄、民族、教育程度、身高、体重、体重指数(BMI)、肿瘤家族史、运动情况、病史、乳腺癌复发转移的时间与部位、免疫组化结果、乳腺癌规范化治疗后至出现复发转移的食物摄入情况等资料，并进行分析。研究至2019年10月，终止事件为乳腺癌复发转移，包括同侧胸壁复发，对侧乳腺、锁骨区淋巴结、骨、肺、肝、脑等继发性转移。

1.3 研究方法 (1)病历查阅法：调查员回顾性分析148例行乳腺癌规范化术后患者的病历资料。(2)问卷调查法：在院患者回顾性分析并填写食物频率法调查问卷，出院患者由调查员电话随访乳腺癌规范化治疗后的膳食摄入情况，并填写食物频率调查问卷，该调查表是估计被调查者在指定的一段时期内吃某些食物的频率的一种方法[2]。以调查个体经常性的食物摄入种类，根据每日、每周、每月、每年、不吃5个等级来评价膳食营养状况。根据以往的研究报道在FFQ信度研究中[3],总能量和各营养素摄入量均呈显著正相关,Pearson相关系数在0.431～0.988,平均相关系数为0.775，在FFQ效度研究中,Pearson相关系数在0.312～0.993，平均值为0.627。故本研究所制订的食物频率法问卷调查FFQ具有较好的信度和效度。

2 结果

2.1 调查结果 调查时间为10个月，148例患者乳腺癌中发生乳腺癌复发转移97例，年龄25～78岁，中位年龄47岁，其中淋巴结转移6例(6.19%)，胸壁转移15例(15.46%)，肺转移24例(24.74%)，肝转移20例(20.62%)，脑转移6例(6.18%)，骨转移26例(26.81%)，未发生乳腺癌复发转移51例。

2.2 影响乳腺癌复发转移的单因素分析 2组受教育程度、HER-2、ki67、膳食摄入(苹果、香蕉、西红柿)方面差异有统计学意义(P< 0.05),在年龄、民族、BMI、肿瘤家族史、运动程度、膳食摄入(奶制品、肉制品、蛋类、鱼虾类)方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1～3。

表1 2组患者一般资料比较 例(%)

表2 2组疾病资料比较 例(%)

表3 乳腺癌复发转移组与非复发转移膳食摄入情况比较

2.3 影响乳腺癌复发转移的多因素分析 对单因素分析中有统计学意义的因素：受教育程度、HER-2、ki67、苹果、香蕉、西红柿的摄入，进行Logistic多因素回归分析，多因素分析结果显示，ki67在20%～30%(β=1.914P=0.001)、ki67≥30%(β=2.005P=0.001)，差异有统计学意义(P< 0.05)，为乳腺癌患者术后复发转移的危险因素。而受教育的程度(大专及以上)(β=-1.754P=0.002 )、每日摄入苹果(β=-1.869P=0.027 )、每日摄入香蕉(β=-1.720P=0.048 )、摄入西红柿(P=0.040 )，差异有统计学意义(P< 0.05)。见表4。

表4 影响乳腺癌复发转移的多因素分析 n=151

3 讨论

本研究结果显示，Ki67的高表达、患者受教育程度高、苹果、香蕉、西红柿的摄入量与乳腺癌的复发转移密切相关。HER-2是标记恶性肿瘤侵袭性行为的生物学指标[4-6],其基因表达的具有酪氨酸激酶活性的蛋白在细胞信号的转导中起着重要作用，主要参与了调节细胞的生长及分化，促进细胞的分裂及增殖。王治宽等[7]通过研究HER-2在乳腺癌原发灶及复发转移灶中的表达情况，发现HER-2高表达可引起肿瘤的复发转移，预后差。目前乳腺癌的具体的发病机制还在进一步研究中，多项研究表明基因及细胞因子在乳腺癌发生、发展、转移中发挥着重要作用[5]。本研究HER2在单因素分析中有统计学意义，但纳入Logistic多因素回归分析，无统计学差异，可能与样本量小有关，在下一次研究分析中将作为改进的方向。Ki67是一种DNA结合蛋白，用于提示肿瘤细胞增殖状况[6],在多种恶性肿瘤疾病中均呈高表达的状态。Ki67蛋白的表达反映了肿瘤细胞的活性[7,8]，与肿瘤的发展、转移、预后密不可分，且Ki67蛋白的表达随着肿瘤复发或转移而增加[9]。Nishimura等[10]的报道，乳腺癌复发转移灶分期越晚，组织中的 Ki67的表达阳性率越高，本文研究结果与其他文献一致。另外，患者受教育的程度越高，可能更注意健康体检，能早发现、早治疗，在疾病治疗过程中的依存性也越高，在疾病康复期，更注重生活方式的调整[11,12]，但目前有关患者受教育程度与乳腺癌复发转移的文献尚未查出，还需要进一步探讨和研究。有研究结果显示血脂增高会导乳腺癌癌的复发及远处转移的几率增加[13，14]，而蔬菜、瓜果中含有丰富的维生素A和维生素C可以降低血脂[15,16]以及阻止正常细胞癌变、癌细胞恶变和扩散的作用[17]。维生素C通过保护细胞结构的完整性，阻止癌细胞生长，从而起到防癌、抗癌的作用。齐秀英等[18]对244例女性乳腺癌患者及非肿瘤患者以1∶1配对进行对照研究，结果显示减少维生素C的摄入可导致患乳腺癌的风险性增加。饮食中多食富含丰富维生素的水果、蔬菜及豆制品可以为机体提供充足的营养，从而加强细胞防护屏障。

虽然乳腺癌的治疗手段不断完善，但目前，术后复发转移问题仍然未得到很好地解决。随着乳腺癌研究的不断深入，许多专家学者发现影响乳腺癌复发转移的指标，穆凌光等[19]在乳腺癌改良根治术后复发转移的多因素分析研究结果中发现年龄<40岁乳腺癌患者，其复发转移率显著高于年龄≥40岁者。证实了年龄是影响乳腺癌患术后复发的一个主要因素，年轻患者肿瘤组织生命力强，发生复发转移较早。有人提出的乳腺癌复发转移相关的新指标如CerbB2癌基因蛋白、ERK、FAK及Ezfin等指标[20]，未来这些指标需要进一步研究和分析，以明确其临床应用价值，以提早干预乳癌的复发转移，延长患者生存时间。

乳腺癌患者规范的手术治疗、术后规范的化疗放疗及综合治疗、术后定期随访，规律健的的生活方式，是降低乳腺癌复发与远处转移的主要措施，而进一步探索和预测肿瘤复发转移的标记物及个体化治疗方案是急需解决的另一重要临床问题。