脓毒性休克并发急性肾损伤的危险因素研究

陈 城，崔 静，纪小奇，姚 莉

脓毒症是常见的危重症，指因感染造成的全身炎症反应综合征，病情可进展为脓毒性休克，采用液体复苏治疗后也仍可出现持续性低血压，且难以逆转。有报道[1]称脓毒症相关急性肾损伤(AKI)占ICU内AKI的42%～48%，相比于非脓毒症AKI，前者病死率明显升高。因此临床上一方面需要优化、改良复苏策略以降低AKI发生率，另一方面也需要明确脓毒性休克病人并发AKI的危险因素。既往报道多围绕平均动脉压(MAP)对AKI的影响，认为脓毒性休克复苏治疗时MAP应超维持在65 mmHg以上，MAP过低易引起AKI，但随着研究的深入，有证据表明脓毒性休克病理机制具有复杂性[2]。为进一步明确脓毒性休克并发AKI的危险因素，我们纳入144例脓毒性休克病人为观察对象，分析AKI的影响因素。现作报道。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2018～2019年我院脓毒性休克病人144例，其中男80例，女64例；年龄18～78岁；感染源：肺源性44例，腹源性40例，混合感染25例，血源性15例，脑源型8例，其他12例。根据AKI发生情况分为AKI组84例和非AKI组60例。纳入标准：确诊为脓毒性休克病人；年龄18～80岁；既往无慢性肾衰竭、肾囊肿等肾病史；临床资料完整。排除标准：休克病因存在心源性、失血性等混杂因素；住院时间<7 d。

1.2 方法 AKI诊断参照全球肾脏病预后组织(KDIGO)制定标准[3]。查阅既往文献[4]，收集脓毒性休克合并AKI的潜在危险因素，并结合我院具体情况确定临床资料调查内容，包括性别、年龄、体质量指数(BMI)、是否合并糖尿病、MAP、肾小球滤过率(GFR)、血尿素氮、血清乳酸水平、D-二聚体水平和呋塞米单日最大剂量、血液净化治疗、机械通气情况。

1.3 统计学方法 采用χ2检验、t(或t′)检验和logistic回归分析。

2 结果

2.1 脓毒性休克AKI的单因素分析 AKI组与非AKI组合并糖尿病、MAP、GFR和乳酸、尿素氮、D-二聚体水平及机械通气、血液净化治疗、呋塞米单日最大剂量差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)；2组年龄、性别、BMI差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 脓毒性休克AKI的单因素分析

2.2 脓毒性休克AKI的多因素分析 logistic回归分析结果显示，合并糖尿病、MAP、血清乳酸水平、机械通气、呋塞米单日最大剂量均为脓毒性休克病人发生AKI的独立影响因素(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表2 脓毒性休克AKI的多因素分析

3 讨论

脓毒症休克发生AKI的病理机制复杂，至今尚未完全阐明。现认为内皮功能受损、肾血栓形成等多种因素均与AKI的发病及发展具有一定联系。当前研究[5]表明，脓毒症引起的免疫应答活化过度与AKI的出现联系密切，包括抗炎和促炎两个方面，后者可通过细胞、体液免疫导致炎症因子风暴，炎症因子大量分泌激活凝血及补体系统，活化弹性蛋白酶、透明质酸等，最终造成肾血流量的降低以及AKI发生，上述各类病理生理学因素共同对脓毒症休克并发AKI起到促进作用。本研究结果显示，144例脓毒性休克并发AKI 84例，发生率58.33%，与刘晓原等[6]报道基本一致。临床一旦出现AKI，救治效果往往变差，且即使进行血液净化也难以获得显著的临床疗效。因此筛查出易发生AKI的脓毒症休克高危病人有助于及早采取相关措施降低AKI的发生风险。

本研究结果显示，合并糖尿病、MAP、血清乳酸水平、机械通气、呋塞米单日最大剂量是脓毒性休克并发AKI的独立影响因素。关于脓毒症休克的复苏治疗，《拯救脓毒症运动指南(2016)》[7]中建议脓毒性休克MAP复苏目标应为≥65 mmHg，以获得氧供优化、满足细胞氧耗的治疗目的。本研究中，非AKI组MAP明显高于AKI组，提示MAP过低是脓毒性休克并发AKI的重要原因。报道[8]称MAP≥65 mmHg才能保证肾脏有效灌注，维持肾小球滤过的正常功能，这主要与MAP过低影响肾脏自调节能力有关。MAP过低提示人体血流动力学稳定性下降，且心律失常、心率增快也可促进AKI发生。血清乳酸水平增加病人大多存在灌注不足或缺血缺氧，摄氧量不足会直接干扰氧化磷酸化过程，抑制NADH氧化以及三磷酸腺苷的合成，加重丙酮酸蓄积，而丙酮酸转化为乳酸的过程中导致NADH再氧化，进而生成NAD+，致使乳酸∶丙酮酸>10∶1，从而出现高乳酸血症[9]。本研究中合并AKI病人的乳酸水平更高，提示因缺氧、缺血致组织灌注水平下降，是并发AKI的原因之一。

既往关于合并糖尿病对脓毒性AKI的报道较少，本研究中合并糖尿病的病人是非糖尿病病人的2.213倍。其可能机制为，糖尿病长期血糖水平过高可以通过对肾脏组织的破坏造成肾功能损害[10]。曹玥等[11]进行的一项动物实验表明，糖尿病脓毒症大鼠模型中，高血糖不仅引起肾脏组织损伤，且氧化应激更加严重，促进了核因子κB的激活，这都是造成合并糖尿病病人AKI发病率更高的原因。脓毒性休克中进行机械通气原因多为急性肺损伤，其实质是机体炎症反应失控，由此造成呼吸功能障碍以及弥漫性肺实质受损。机械通气预示着脓毒性休克病人表现氧合指数下降，出现急性肺损伤。此时炎症细胞因子大量分泌会造成肾脏损害[12]；肾衰时体液与毒素的蓄积又会引起肺损伤，两者形成恶性循环。另有学者[13]认为，机械通气时，尤其是正压通气，有可能出现回心血量降低、腹内压上升，进而引起肾静脉压增加，最终因肾脏灌注下降诱发AKI。

目前关于利尿剂在AKI发生的作用尚未达成共识，但临床逐渐意识到利尿剂对肾损伤的潜在作用。本研究结果显示，呋塞米单日最大剂量是脓毒性休克并发AKI的独立影响因素，提示袢利尿剂在促进AKI中可能发挥着重要作用。袢利尿剂大量运用能兴奋交感神经系统，降低心输出量、肾灌注减少，最终诱发AKI[14]。既往有观点[15]认为，呋塞米合理运用能够抑制肾脏管球反馈、促进前列腺素生成使肾血流量上升，通过增加尿液，冲刷肾小管的原理预防AKI。然而新的观点[16]认为，袢利尿剂可能以前列腺素介导尿量增加、静脉扩张的机制降低有效循环血量，造成GFR、肾血流量下降，最终诱发AKI。虽然关于利尿剂在AKI的作用尚未达成共识，但越来越多的证据表明其大剂量运用时对AKI具有促进作用，因此在对脓毒性休克使用利尿剂时需谨慎选择给药剂量。

综上所述，脓毒性休克病人AKI发生率较高，独立影响因素包括合并糖尿病、MAP、血清乳酸水平、机械通气、呋塞米单日最大剂量等，应对高危病人及早采取针对性措施以降低AKI发生。