累及消化系统的42例白塞病患者临床特征分析

崔建芳，王亚丹，刘 红，王玉华，张国华，王沧海，吴 静，3

首都医科大学附属北京世纪坛医院 1.消化内科；2.风湿免疫科，北京 100038；3.首都医科大学附属北京友谊医院消化内科

白塞病又称贝赫切特病、口-眼-生殖器三联征等，是一种原因不明的慢性、全身性、复发性疾病，1937年由土耳其学者Behcet首次报道，临床主要表现为复发性口腔溃疡、外生殖器溃疡和眼葡萄膜炎三联征，同时也可累及消化系统、神经、血管、皮肤等，基本病理改变为血管炎。以消化系统为主要表现的白塞病相对较少，且白塞病累及胃肠道、血管者预后不佳。本研究通过回顾性分析首都医科大学附属北京世纪坛医院2008年5月至2020年7月收治的42例以消化系统损伤为主要表现的白塞病患者的病历资料，总结其临床特征及内镜特点，以提高对此病的认识，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2008年5月至2020年7月于首都医科大学附属北京世纪坛医院住院的白塞病患者108例，其中2014年以前的29例白塞病按照1990年白塞病国际研究小组(International Study Group for Behcet’s Disease，ISGBD)分类标准[1]，2014年以后的79例白塞病按照2014年国际白塞病的诊断标准(International Criteria for Behcet’s Disease，ICBD)[2]：共有6个诊断项目，即口腔溃疡，生殖器溃疡，皮肤损伤(假性毛囊炎、结节性红斑)，眼部病变(前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、视网膜血管炎)，血管病变(浅静脉炎、深静脉血栓形成、大静脉血栓形成、动脉血栓形成、动脉瘤)及针刺试验，其中口腔和生殖器溃疡每项计2分，其他4项每项计1分，总分≥4分者可诊断和(或)归类为白塞病。在口腔溃疡的基础上，再发生2项者可诊断为完全型白塞病，少于2项者为不完全型白塞病。此外，关节以及心血管、神经、消化系统病变再发生2项者可诊断为完全型白塞病，少于2项者为不完全型白塞病。共筛选出累及消化系统且胃肠镜及腹部影像学资料完整的患者42例(38.9%)进行回顾性分析。

1.2 方法回顾性分析累及消化系统损伤的42例白塞病患者的临床特征、实验室检查、腹部影像学、内镜特点、病理组织学检查及治疗情况。

2 结果

2.1 患者基本资料42例白塞病患者中男25例，女17例，年龄(40.4±15.9)岁(17～84岁)，病程为1个月～30年，中位病程(9.8±8.0)年，90.5%(38/42)的患者消化系统症状迟于白塞病临床表现出现，发生于白塞病后1个月～20年，主要分布于17～50岁，占76.2%(32/42)。本研究组42例白塞病患者中，17～40岁者22例，男14例，女8例；40～60岁者15例，男8例，女7例；>60岁者5例，男3例，女2例，不同年龄段男女患者间发病率比较，差异均无统计学意义(P<0.05)。

2.2 临床表现42例患者首诊科室为消化科者12例(28.6%)，其中完全型白塞病29例，不完全型白塞病13例。因腹痛、腹胀就诊者33例(78.6%)，其中右下腹痛者26例(61.9%)，余消化道症状包括腹泻15例(35.7%)，吞咽疼痛10例(23.8%)，消化道出血6例(14.3%)，穿孔2例(4.8%)，肠梗阻1例(2.4%)，阑尾炎病史3例(7.1%)，该3例阑尾炎均是在确诊为白塞病后发病并行手术治疗。消化道外症状发生率依次为口腔溃疡(85.7%)、生殖器溃疡(38.1%)、皮肤病变(33.3%)及眼炎(26.2%)、关节症状(26.2%)、血管损伤(26.2%)、发热(26.2%)、神经系统损伤(9.5%)、扁桃体炎/咽炎病史(14.3%)，针刺试验12例(28.6%)呈阳性反应。11例血管损伤中有5例表现为布加综合征，其中2例下腔静脉血栓，3例下腔静脉合并肝静脉血栓，表现为腹腔积液所致的腹痛、腹胀(见表1)。

表1 42例患者的临床特点Tab 1 Clinical characteristics of 42 patients

2.3 实验室检查及影像检查结果42例白塞病患者中，炎症指标升高者占半数以上，54.8%(23/42)血沉升高，78.6%(33/42)CRP升高。免疫指标检查阳性率为27.8%(10/36)，其中16.7%(6/36)ANA阳性，5.6%(2/36)SMA阳性，2.8%(1/36)抗SSA弱阳性，2.8%(1/36)抗Jo-1阳性。33例行免疫球蛋白及补体检查，81.8%(27/33)CH50升高，15.2%(5/33)IgG降低，12.1%(4/33)IgG升高，15.2%(5/33)IgA升高，3.0%(1/33)IgM升高，3.0%(1/33)IgM降低，12.1%(4/33)C4升高，3.0%(1/33)C3升高，3.0%(1/33)C3降低。胸腹部CT提示受累病变处食管壁、胃肠道管壁增厚，5例布加综合征患者腹部影像学提示门脉高压、腹腔积液，其中2例下腔静脉血栓，3例下腔静脉合并肝静脉血栓。

2.4 内镜下表现42例患者中，33例行胃镜检查，其中8例胃镜未见明显异常，胃镜下主要表现有食管溃疡、反流性食管炎、胃炎、胃溃疡、十二指肠球部溃疡，溃疡多为浅溃疡，多为单发，直径均<2 cm，形状为圆形或椭圆形。5例布加综合征患者中1例行胃镜检查提示食管胃底静脉曲张(见表2)。29例行结肠镜检查，其中10例结肠镜未见明显异常，结肠镜中病变累及部位以回肠末段最为常见，其次依次为回盲部、升结肠、乙状结肠、横结肠、降结肠、直肠，内镜下表现以溃疡最常见，其中55.2%(16/29)为多发溃疡，多为较深大圆形或椭圆形、不规则溃疡，溃疡边界清楚，溃疡病变之间黏膜均正常，其他内镜下表现包括充血水肿、红斑、多发点片状糜烂、息肉等(见表3)。1例患者胃肠镜均提示溃疡性病变，行胶囊内镜示回肠多发糜烂及溃疡(见图1)。消化道均受累者8例，占19.0%。

表2 33例患者胃镜下表现Tab 2 Gastroscopy findings of 33 patients

表3 29例患者结肠镜下表现Tab 3 Colonoscopy findings of 29 patients

2.5 病理结果32例病变行组织病理学检查，主要表现为非特异性慢性炎症，抗酸染色均阴性，8例(25.0%)提示血管炎，表现为血管壁淋巴细胞或中性粒细胞浸润。其中1例患者反复行3次内镜下活检，前2次病理均提示急慢性炎症、炎性坏死组织，第3次病理才提示为血管炎(见图1)。

2.6 治疗及预后白塞病患者均以糖皮质激素+免疫抑制剂为主要治疗药物，酌情加用沙利度胺、秋水仙碱及免疫调节剂，伴肠道溃疡者加用美沙拉嗪，食管、胃、十二指肠溃疡者加用质子泵抑制剂等药物，合并布加综合征者加用抗凝治疗，8例因效果欠佳，应用英夫利昔单抗治疗，85.7%(36/42)的患者症状均得到改善，3例行手术治疗，原因为合并穿孔2例，肠梗阻1例。死亡3例，其中1例因消化道大出血死亡，1例因布加综合征、肝性脑病死亡，1例因合并丙型肝炎、原发性肝癌死亡。

3 讨论

白塞病是一种慢性全身性血管炎症性疾病，在东亚、中东和地中海地区发病率较高，又被称为丝绸之路病，是一种以血管炎为病理基础的自身免疫性疾病，它可累及所有形态及管径的血管，以反复发作的口腔黏膜溃疡、外阴溃疡、皮肤损伤和眼部病变为主要特征，并可累及胃肠道系统、关节、肺、中枢神经系统，其在我国发病率约为14/10万[3]，消化道受累的发病率为4%～50%[4-5]，好发年龄为16～40岁，老年人和儿童少见，男性多于女性，病程较长，呈周期性、迁延性。本研究组中消化系统受累占38.9%(42/108)，即有>1/3患者累及消化系统，因此，提示白塞病患者应注意有无消化系统受累。其中17～40岁患者占52.4%(22/42)，男性占59.5%(25/42)，病程最长者30年，但不同年龄段男女患者间发病率差异均无统计学意义。

白塞病累及消化系统的患者临床表现无明显特异性，90.5%的消化系统症状发生在其他症状之后。主要的消化系统症状为腹痛、腹胀，以右下腹痛最常见，另外还可表现为腹泻、恶心、呕吐、胸骨后疼痛/哽噎感、吞咽困难等，严重者可有溃疡穿孔、肛瘘、腹部包块，甚至可因大出血等并发症而死亡[6]。周庆淼等[7]报道了9例肠型白塞病并发急腹症患者，其中1例为并发急性阑尾炎。田珂等[8]回顾性分析了北京大学人民医院20年间诊断的174例白塞病患者的病例资料，共8.6%(15/174)的患者有阑尾炎病史。另外有文献[9]报道，部分回盲部溃疡患者可以急性阑尾炎表现首次发作。本研究组有3例阑尾炎均是在确诊为白塞病后发病并行手术治疗，白塞病是否可累及阑尾致阑尾炎急性发作，需要大样本进一步研究。本研究组中，有6例累及消化道的白塞病患者合并扁桃体炎或咽炎，对于无其他系统表现患者的早期患者，易出现误诊、误治，国外报道从首发症状到其他部位受累相隔时间最长达27年[10]，对急性化脓性扁桃体炎、咽炎经广谱抗生素治疗效果不佳者，应考虑白塞病的可能[11-13]，可完善胃肠镜检查，查看有无消化道受累。血管受累在高达40%的白塞病患者中被观察到，它是死亡和发病的主要原因之一，布加综合征是一种罕见的白塞病并发症，在有血管受累的患者中发生率<5%，在男性患者中更为常见(89.5%)，伴有下腔静脉和肝静脉血栓形成的临床表现更是罕见，文献中多为个案报道[14-17]。本研究组中有5例腹痛腹胀为表现的布加综合征患者，其中2例下腔静脉血栓，3例下腔静脉合并肝静脉血栓，其中1例经积极激素、免疫抑制剂、抗凝治疗后效果不佳，逐渐并发肝性脑病后死亡，故对于白塞病患者应评估有无血管受累，尤其需要警惕有无布加综合征可能，一旦出现布加综合征，提示预后欠佳。

白塞病患者的实验室检查均无特异性，疾病活动时可有炎症指标的升高。肠型白塞病的消化道病变可累及从口腔到肛门的全消化道，内镜是非常重要的检查手段，内镜下主要表现为消化道溃疡伴或不伴糜烂，溃疡可单发或多发，最常见于食管下段、胃、回肠远端、升结肠，主要集中在回肠末段和回盲部，形态为圆形、椭圆形、不规则溃疡，溃疡间肠道黏膜均光滑完好，严重者可出现肠腔狭窄、出血、穿孔等。本研究组中，上消化道溃疡多为单发溃疡，下消化道溃疡多为多发溃疡伴或不伴糜烂，提示内镜下溃疡性病变，尤其是多发溃疡性病变者，需结合病史及辅助检查警惕白塞病可能。另外本研究组中，1例患者胃肠镜均提示有溃疡性病变，行胶囊内镜检查提示回肠散在溃疡及糜烂，提示白塞病患者除完善胃镜、结肠镜检查外，有条件者可完善胶囊内镜检查以评估全消化道受累情况。另外，虽然白塞病的本质是血管炎，但本研究组中仅有8例病理学检查提示血管炎，其他均为非特异性慢性炎，其中1例为反复活检最后才提示为血管炎，可能与病变累及血管位置较深或者非末梢血管受累导致普通内镜活检无法取到有关，提示白塞病患者累及消化道者需多次反复活检或者深挖活检，其诊断应主要是根据临床表现而不是组织病理学检查。

白塞病治疗方面，根据2018年最新白塞综合征临床管理EULAR指南[18]，治疗取决于胃肠道受累程度，急性发作期应用糖皮质激素可以快速溃疡愈合；上消化道受累者建议加用质子泵抑制剂治疗，肠道受累者建议应用氨基水杨酸类药物(5-ASA)，并可作为缓解期的维持疗法，硫唑嘌呤可作为维持缓解状态并预防手术后复发的治疗药物。累及血管致布加综合征者，除抗凝治疗外，可高剂量糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，能够减少血管炎症反应，有利于治疗血栓病变，减少血栓复发。血管白塞病的手术适应证和时机仍有争议。如传统糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果不佳者或不能耐受者可使用生物制剂，尤其是单抗类抗肿瘤坏死因子-α抑制剂疗效更好，可使病情长期处于缓解状态，且耐受性好。白塞病患者胃肠道穿孔、大出血和梗阻时应紧急进行手术治疗。本研究组患者8例因治疗效果欠佳，应用英夫利昔单抗治疗，大部分患者症状均得到改善，3例因消化道穿孔、肠梗阻行手术治疗。5例布加综合征患者中，其中1例因布加综合征、肝性脑病死亡，提示累及血管致布加综合征者预后会更差。另外，刘金晶等总结了北京协和医院1985年1月至2019年7月24例白塞病死亡患者资料，其中累及消化道者占33.3%，下腔静脉血栓者占12.5%(3/24)，提示白塞病累及消化道系统者预后差[19]。

综上所述，累及消化系统的白塞病的临床表现多样，部分患者可以出现严重并发症，内镜下病变有一定特点，有消化道症状者应积极完善内镜检查，并警惕有无血管受累至布加综合征，糖皮质激素及免疫抑制剂为主要治疗药物，难治性可应用生物制剂治疗，累及血管致布加综合征者预后欠佳，消化科医师需提高对该病的认识。